线粒体靶向HSP90抑制剂在胶质瘤中的抗肿瘤活性

目的：研究线粒体定位的HSP90抑制剂Gamitrinib在多种胶质瘤模型中的抗肿瘤活性，并阐明Gamitrinib在胶质瘤中的抗肿瘤机制。实验设计：通过细胞活力测定、流式细胞术和结晶紫实验筛选了广泛的原代和替莫唑胺（TMZ）耐药的人胶质瘤细胞系，以研究Gamitrinib的治疗效果。使用Seahorse实验测量胶质瘤细胞的线粒体呼吸。整合分析RNA测序（RNAseq）和反相蛋白质阵列（RPPA）数据以揭示Gamitrinib的潜在抗肿瘤机制。生成神经球、患者来源类器官（PDO）、细胞系来源异种移植（CDX）和患者来源异种移植（PDX）模型以进一步评估Gamitrinib的治疗效果。结果：Gamitrinib在17个原代胶质瘤细胞系、6个TMZ耐药胶质瘤细胞系、4个神经球和3个PDO中抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡和死亡。重要的是，在皮下或颅内植入肿瘤的CDX和PDX模型中，Gamitrinib显著延迟肿瘤生长并提高小鼠存活率。RNAseq和RPPA数据的整合计算分析揭示，Gamitrinib通过（i）抑制线粒体生物发生、氧化磷酸化和细胞周期进程以及（ii）激活能量感应AMP激活激酶、DNA损伤和应激反应来发挥其抗肿瘤活性。结论：这些临床前发现确立了Gamitrinib在胶质瘤中的治疗作用，并揭示抑制线粒体生物发生和肿瘤生物能量学是胶质瘤的主要抗肿瘤机制。