仅需一管血，或可诊断老年痴呆，准确率超 90%

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性、进展性神经退行性疾病，是痴呆症中最常见的类型。患者表现认知功能下降、精神行为异常和日常生活能力逐渐丧失 ^[1]。AD 给世界各国带来了沉重疾病负担和治疗、干预挑战。近年来，随着科学研究的发展，在诊断、治疗及预防等方面，人们对 AD 的认识又深入一步。柳叶刀杂志发表 AD 专刊（The Lancet Series on Alzheimer’s Disease），论述 AD 最新的临床格局 ^[2]。本文特别选取该系列文章的第三篇的精华内容，为大家总结 AD 诊断、治疗和预防方面正在研究、未来可能进一步发展的方向。

（1）血液神经丝轻链蛋白（NF-L）：NF-L 是一种轴突细胞骨架蛋白，在轴突和神经元损伤过程中释放。在多发性硬化领域，NF-L 是公认的生物标志物。NF-L 也是多种疾病神经退行性疾病的敏感指标。NF-L 缺乏疾病特异性，可能应用于神经退行性疾病的筛查和监测。

（2）血浆 p-tau217：p-tau217 可检测 β-淀粉样蛋白病理，准确性与临床上已被批准的脑脊液（CSF）检测一样，甚至检测 tau 缠结更为优越。在初级和二级诊疗中，p-tau217 检测准确率超过 90%，大大减少了误诊。采用双阈值法检测 p-tau217，可减少 80～85% 的 CSF 和 PET 标志物的使用。需注意的是，在临床诊疗中需重视临床和认知评估，检测阳性应当看作风险标志，而非仅凭阳性来确诊。

（3）CSF tau 微管结合区-243 位残基（MTBR-243）：MTBR-243 在 AD 晚期发生变化，因此可能在 AD 晚期检测发挥作用。MTBR-243 可用于排除对淀粉样蛋白单克隆抗体不敏感的晚期存在 tau 病理的 AD 患者。单独检测血液 MTBR-243，或者与其他标志物一起检测，可能用于测试 AD 的病程阶段。

（4）PET 示踪剂：有潜在应用价值的 PET 示踪剂体现在以下几个方面。

• 部分 AD 患者同时存在 α-突触核蛋白和 Tar DNA 结合蛋白 43（TDP-43）病理变化，这部分患者可能进展更快、药物治疗效果更差。目前已经能够检测 CSF 中 α-突触核蛋白含量，一些患者群体汇总可通过皮肤活检替代脑脊液检测。血液细胞外囊泡的 TDP-43 正在研究中，但方案需要标准化。α-突触核蛋白的氟化 PET 示踪剂（[¹⁸F] ACI-12589，[¹⁸F] C05-05，[¹⁸F] SPAL-T-06），TDP-43 氟化 PET 示踪剂（[¹⁸F] ACI-19626）正处于早期验证阶段。PET 研究将有助于了解共同病理过程，以及患者对单克隆抗体治疗的反应。

• 神经炎症可能是 AD 关键的病理过程及诊断靶点，而神经炎症主要由星形胶质细胞和小胶质细胞介导。靶向星形胶质细胞和小胶质细胞相关标志物的氟化 PET 示踪剂也是临床研究方向之一。

• 突触丢失是神经退行性病变的一个关键特征，这一特征可通过在大脑中广泛分布的突触囊泡糖蛋白 2A 来进行脑成像。与之相关的氟化 PET 示踪剂正在研究和验证中。

（5）数字化生物标志物：通过被动设备（如智能手表）或主动设备（如认知测试）可以获得数字化生物标志物。这一类型的标志物可在真实世界中连续收集数据，数据收集可扩展，打开了大规模风险分析的大门。大量数据可通过机器学习和人工智能进行分析。采集的语音特征、移动设备使用模式（如键盘打字速度）、运动活动、瞳孔反应和个人生理数据具有高达 85% 的轻度认知障碍检测率。未来，需要探索数字化生物标志物的临床有效性和实用性，面临的问题与挑战包括法律、伦理、数据保护等。

AD 药物研发靶点众多

2024 年，全球范围内共有 138 种 AD 不同药物正在开展 182 项临床试验，分布如下：30% 为疾病修饰治疗生物制剂，43% 为疾病修饰治疗小分子药物，14% 为认知增强剂，11% 为神经精神药物。只有 33% 靶向 β-淀粉样蛋白和 tau；所有其他研究都针对不同机制，如肠-脑轴、血管系统、表观遗传学、昼夜节律、生长因子和激素、载脂蛋白 E（APOE）状态、脂质代谢、神经发生、氧化应激、蛋白质代谢、生物能量学、突触可塑性、神经递质受体、炎症和免疫等（图 1^[3]）。这种变化反映了从淀粉样蛋白级联假说的确定性观点向更复杂和更具解释性的病理生理模型的转变。这些模型与 AD 共同存在的病理、复原力相适应。

图 1 AD 研发药物靶点 [3]

AD 预防

AD 风险评估及行动

13%～37% 的患者自觉认知能力下降但没有客观的认知损害证据，目前，针对这一群体的预防干预策略有限。欧洲脑健康服务工作组（dBHS）开发了一种患者流程（图 2^[1]），用于认知障碍筛查及风险评估，提供认知损害和痴呆预防的脑健康服务。

风险评估中，有四类具有临床意义的风险因素：

• 不可改变因素：如年龄、APOE ε4 等位基因、颅脑创伤、空气污染、脑萎缩。

• 可改变的脑储备减少因素：如听力下降、视力下降、酒精使用、抑郁、社交隔离、睡眠异常。

• 可改变的血管或代谢因素：如高血压、胆固醇升高、肥胖、吸烟、体力活动少、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇升高。

• 可改变的神经退行性疾病：AD 病理学（脑 β-淀粉样蛋白和 tau 病理）。

尽管目前对四类风险因素之间的相互作用知之甚少，但这种分类有助于计算相关的风险，并指导患者采取特定措施。

图 2 患者流程 ^[1]

基于这一流程，医务人员可以对患者进行认知风险评估，评估过程中应当在准确性和可行性之间取得平衡，考虑校正因素，并关注那些可以改变的因素。评估之后，应注意进行风险沟通。需要告知「患病」和「存在患病风险」之间的区别，使用特定图表传达特定的风险情况。还要讨论将群体数据应用于特定个体时的不确定性。未来还需要对风险披露的负面心理反应和管理情况进行研究。减少风险旨在减轻血管和神经退行性通路造成的累积损伤。已经有了关于改善血管、代谢危险因素的研究，但更多的减低风险的研究仍需进行。

AD 一级预防包括药物干预和环境干预

据估计，高达 70～80% 的痴呆症病例来自正常风险群体，因此一级预防值得关注。一级预防治疗药物旨在阻断 AD 的启动并预防病理过程的发生。此类试验具有挑战性，因为参与者通常无症状且 AD 生物标志物阴性。AD 的第一项一级预防药物试验（NCT06647498）是 DIAN-TU 研究。该项目中，尚未发生 β 淀粉样斑块病理过程的常染色体显性 AD 患者使用 remternetug（一种皮下注射的抗 β 淀粉样蛋白单克隆抗体）治疗。

有效的一级预防还包括环境干预。因为个体在环境中生活、工作和衰老，这是痴呆的社会决定因素。改变环境可使大部分人受益，并且不需要大规模资源调动或个人行为改变，能够增加成本-效益和健康公平性。有 26 项人口层面的干预措施和政策可能减少可改变的痴呆风险因素并且节约成本。具体包括财政政策（如对烟草、酒精和含糖饮料征税）、城市和交通规划（如可步行和骑自行车的社区，以及更清洁的炉灶和燃料）、营销限制（如对吸烟、饮酒和超加工食品的限制）和立法措施（如职业噪音保护和要求佩戴头盔）。

总结

时至今日，人们对 AD 的关注已经逐步超越淀粉样蛋白级联假说，对于 AD 的科学和临床叙述正逐渐变得更加连贯——将病理生理学、诊断、治疗和预防结合起来（图 3^[1]）。挑战依然存在，我们需要对 AD 达成共识，在生物、临床、公共卫生等多方面的努力下，共同解决 AD 存在的难题，致力于改善人类的认知健康。

图 3 AD 诊疗预防路径 ^[1]

来源：丁香园神经时间

参考文献

[1] 中国医师协会神经内科医师分会, 阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识制订专家组. 阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识（2025 版）. 中华医学杂志,2025,105(19):1492-1502.

[2] https://www.thelancet.com/series-do/alzheimers-disease

[3] Cummings JL, Zhou Y, Lee G, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025. Alzheimers Dement (N Y). 2025;11(2):e70098.

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