ScienceDaily(2008年3月28日)在《自然》杂志上最近发表的一项引人注目的研究,质疑了一些基于一种曾经获得诺贝尔奖的可能设计出治疗黄斑变性和糖尿病等疾病方法的新药的机制问题。 肯塔基大学的Jayakrishna Ambati医生和本论文第一作者一直致力于基因沉默的研究,1998年发现存在基因沉默的现象,并且在2006年获得诺贝尔生理学和医学奖。但是该项获奖研究确实十分重要,Ambati研究所所发现的揭示了其背后机制,其机制并不像科学家一度想象的那样。事实上,Ambati的工作说明了在临床应该慎用基因沉默技术的必要性,因为它可能对受试者有潜在的危害性。 基因沉默导致新药开发 简言之,研究者在1998年发现了一种极有利导致基因沉默的双链RNA,换言之它可以“关掉”身体内导致疾病的基因。将这种双链RNA导向单个基因的技术依赖于一种人工合成的小RNA分子(siRNA)。siRNA具有干扰特定疾病发起基因和防止其表达的能力。因为由siRNA介导的特定基因靶向沉默并不导致永久的DNA突变,这种技术迅速受到生物医学研究领域的青睐。这种突破物质,有很强的关闭基因的能力,已经在基因研究方面成为一种标准研究工具并且使人们发现21世纪的可以沉默疾病基因或者通过关闭病毒基因解除病毒致病能力的新药。包括与年龄相关的黄斑退行性改变,糖尿病,肾脏病,癌症,肌萎缩侧索硬化和帕金森症等许多疾病被认为是siRNA疗法的潜在适应症,这已经在进行临床试验。 新的发现现实这种疗法可能带来有害的副作用 肯塔基大学医学系的眼科和视觉科学教授Ambati,和他的同事有了一项关键发现,它向siRNA独自在基因沉默发挥作用的观点发出挑战。Ambati和其同事更多的从属类上讨论了siRNA,因此,这种新型药物可能现在会对不同器官的心血管生成不利 “siRNA在生物医学研究的各个领域被应用,并且被看作有寻找单基因的强烈特异性。”Ambati说“我们的研究所有惊人的发现,包括那些临床试验在内的siRNA并不进入细胞或者靶向RNAi。更合适的说,不管他们的结果或者目的,它拮抗了一种被命名为TLR3的细胞表面受体并且阻止了眼睛,皮肤和其他各器官的血管生长”阻止血管生成对各种疾病都有有利作用。最初实例包括湿性老年黄斑变性,一种视网膜下血管异常增生的眼科疾病,癌症也是如此。但是,根据Ambati的研究表明,如果它影响到其他器官,通过静脉给与siRNA来阻碍血管生成可能造成不良后果。 但是Ambati指出其获得诺贝尔奖依然是值得的。 “基因沉默,当然存在”一位大学教授Ambati和黄斑变性研究赞助主席E. Vernon Smith和Eloise C. Smith医生说。“这只是siRNA的功能不同于我们通常所想的那样通过基因沉默来发挥作用”,Ambati说他的研究主要含义有两层: 1、找到siRNA究竟是如何工作的; 2、更谨慎的进行siRNA临床试验。 Ambati的试验室也表明TLR3受体变异的人可能对siRNA的基因效应产生抵抗,因此带来了对这部分人进行个体化治疗的可能性。下一步,Ambati说,使更好的了解siRNA阻止血管生长的基因机制和为了发现如何才能利用这种效应得有利功能在治疗上发挥作用。他的研究所也将致力于研究如何更精确的使siRNA完成它的寻找靶向基因作用。 |