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        首个 GEP-NETs 国产放射性核素的 III 期试验公布，明年有望获批上市

        2025-11-12 18:00点击次数：122

        关键词：
        2025 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于当地时间 2025 年 10 月 17 日 - 21 日在德国柏林隆重召开。作为全球肿瘤学领域极具影响力的学术盛会之一，ESMO 大会汇聚了来自世界各地的肿瘤领域顶尖专家学者，共同探讨肿瘤领域临床诊疗难点、突破性发现与前沿疗法，持续引领全球肿瘤治疗的未来发展。

        在本次大会上，解放军总医院徐建明教授团队的刘容锐教授汇报了创新放射性核素偶联药物（RDC）XTR008 在中国的 III 期注册临床试验研究成果，并成功入选大会 Late-Breaking Abstract（LBA，突破性摘要），并于 Proffered Paper Session（优选论文会议）进行口头汇报，同时其中期分析结果已在 ESMO 官方杂志 Annals of Oncology 公布 [1-2]。这是中国首个针对「全起源晚期 GEP-NETs」的肽受体放射性核素治疗（PRRT）III 期研究，标志着中国 GEP-NETs 临床研究成果获得国际认可。会议期间，徐建明教授和刘容锐教授接受专访，笔者现特将研究细则与采访内容整理如下，旨在与读者一同学习交流。

        研究背景

        神经内分泌肿瘤（NETs）是一组起源于弥漫性神经内分泌细胞系统、可发生于几乎任何器官的异质性恶性肿瘤，涵盖从低级别 NETs 到高级别神经内分泌癌的谱系，其中 55% - 70% 的 NETs 发生于胰腺和胃肠道，即 GEP-NETS，其发病率近几十年稳步上升，已成为美国患病率第二的胃肠道癌症。与西方患者以中肠 NETs 为主不同，亚洲患者更常出现胰腺和直肠 NETs [3-6]；当前晚期 1 - 2 级分化良好 GEP-NETs 的一线全身治疗以生长抑素类似物（SSAs，如长效奥曲肽 LAR）为主，另有依维莫司、舒尼替尼（仅适用于胰腺 NETs）、索凡替尼等可选，SSA 治疗失败后可考虑化疗或 Cabozantinib 等药物 [7-9]；

        XTR008 是一种无载体添加的 177Lu-Dotatate，相较于有载体添加的 177Lu 能减少 177 mLu 杂质相关的辐射安全性与废物处理问题，且在肽含量和放射性匹配时靶向疗效与生物分布相当，而 PRRT 是通过放射性标记 SSA 将辐射导向 SSTR 表达肿瘤的靶向治疗方式。此前 NETTER-1 试验证实 177Lu-Dotatate 联合 30 mg 奥曲肽 LAR 对中肠 NETs 的疗效，NETTER-2 试验为其用于一线高分级 GEP-NETs 提供证据，但 NETTER-1 仅纳入中肠 NETs 且联合用药无法单独评估 177Lu-Dotatate 疗效 [10-12]。 XT-XTR008-3-01 III 期试验旨在首次探索 XTR008 单药相较于高剂量奥曲肽 LAR，在所有起源、不可切除或转移性、既往治疗过的 1 - 2 级分化良好 SSTR 阳性 GEP-NETs 患者中是否有望延长无进展生存期（PFS）。

        研究方法

        XT-XTR008-3-01（NCT0545984）是一项多中心、随机、开放标签、平行对照的 III 期临床研究，入组标准为年龄 ≥ 18 岁、经组织学证实为 1 - 2 级（Ki67 ≤ 20%）的不可切除、局部晚期或转移性 GEP-NETs 患者。入组需满足随机前 12 个月内疾病进展、既往接受至少 12 周固定剂量长效 SSA（如奥曲肽 LAR 20 - 30 mg 或等效剂量兰瑞肽）治疗失败、基线存在可测量病灶且经 PET/CT 证实 SSTR 阳性、ECOG 体能状态为 0 或 1，同时排除既往 PRRT 、随机前 12 周内接受手术（活检除外）等局部抗肿瘤治疗及血清肌酐 > 150 μmol/L 等实验室指标异常的患者。

        首个 GEP-NETs 国产放射性核素的 III 期试验公布，明年有望获批上市

        图 1. XT-XTR008-3-01（NCT0545984）临床研究设计（来源：讲者幻灯）


        入组的患者按 1:1 比例随机分配至 XTR008 组或对照组，分层因素包括原发肿瘤部位（胰腺 vs 非胰腺）、NET 病理分级（1 级 vs 2 级）及随机前最近一次固定剂量长效 SSA 治疗时长（≤ 6 个月 vs > 6 个月）。

        研究为开放标签设计， XTR008 组患者接受 4 个周期治疗，每 8 ± 2 周静脉输注 7.4 GBq XTR008（累计剂量 29.6 GBq），治疗前 30 - 50 分钟开始静脉输注含 24 g 赖氨酸和 25 g 精氨酸的氨基酸溶液以保护肾功能，对照组患者每 4 周肌肉注射 60 mg 长效奥曲肽（LAR），两组患者均随访至疾病进展或死亡，期间均允许使用短效奥曲肽控制症状，基线及每 12 周进行实体瘤疗效评估，每 12 周采用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷 QLQ-C30 和 QLQ-GI.NET21 评估生活质量，全程进行安全性评估。

        研究主要终点为盲态独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、应答持续时间（DoR）、进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）、20 个月 PFS 率、总生存期（OS）、生活质量恶化时间及骨髓抑制、肾损伤等特殊不良事件的安全性指标。


        研究结果

        2022 年 8 月 31 日至 2023 年 9 月 20 日期间，最终 196 例患者按 1:1 随机分配至 XTR008 组（99 例）与对照组（97 例），入组患者中原发肿瘤部位分别为：胰腺（59%）、直肠（28%）、中肠（7%），两组患者人口学与临床特征高度匹配。两组中位随访时间分别为 XTR008 组 11.1 个月（IQR 8.5 - 11.5）、对照组 10.2 个月（IQR 8.5 - 11.9），中期分析基于 78 例 BIRC 评估的 PFS 事件（数据截至 2024 年 6 月 26 日）。


        主要研究终点 PFS：疗效显著提升

        截至 2024 年 6 月 26 日的数据显示，在经 BIRC 评估的 PFS 方面，XTR008 组中位 PFS 未达到（95% CI：16.13 个月 -NE［未达到］ ），对照组仅为 5.78 个月（95% CI：5.65 - 8.41 个月）；与对照组相比，XTR008 组疾病进展或死亡风险显著降低 94%（分层 HR = 0.06，95% CI： 0.031 - 0.135，P < 0.0001）。研究者评估结果与 BIRC 结论一致，XTR008 组中位 PFS 未达到（95% CI：16.13 个月 -NE），对照组为 5.7 个月（95% CI：5.52 - 8.38 个月），HR = 0.06（95% CI：0.027 - 0.133，P < 0.0001）。值得注意的是，截至 2025 年 6 月 26 日，XTR008 组中位 PFS 达 24.77 个月（95% CI：22.11 个月 -NE）；PFS 所有预设亚组（年龄 < 65 岁 / ≥ 65 岁、性别、原发部位胰腺 / 非胰腺、肿瘤分级 1/2 级、既往 SSA 治疗时长 ≤ 6 个月 / > 6 个月等）均显示 XTR008 组的 PFS 获益。

        首个 GEP-NETs 国产放射性核素的 III 期试验公布，明年有望获批上市
        图 2.  BIRC 评估 PFS 和其亚组分析结果（来源：研究原文）

        首个 GEP-NETs 国产放射性核素的 III 期试验公布，明年有望获批上市

        图 3.  截至 2025 年 6 月 26 日 PFS 分析结果（来源：讲者幻灯）


        客观缓解率（ORR）：43.4% vs. 1.0%


        在 ORR 方面，中期结果显示（截至 2024 年 6 月 26 日），XTR008 组 ORR 达 43.4%（95% CI： 33.50% - 53.77%），显著高于对照组的 1.0%（95% CI：0.03% - 5.61%），两组差异 42.4 个百分点（P < 0.0001）；XTR008 组 DCR 为 94.9%（95% CI：88.6% - 98.3%），同样显著高于对照组的 72.2%（95% CI：62.1% - 80.8%）（P < 0.0001）。亚组分析显示，无论原发部位或分级，XTR008 组 ORR 均显著优于对照组，其中胰腺 NET 亚组 ORR 达 44.8%，直肠 NET 亚组达 41.8%。两组中位 DoR 均未达到（XTR008 组 95% CI：8.4 个月 -NE）；XTR008 组中位 TTP 未达到，对照组为 5.8 个月（95% CI：5.7 - 8.3 个月），HR = 0.05（95% CI：0.021 - 0.114，P < 0.0001）。


        中位 OS 均未达到，XTR008 组呈现生存获益趋势


        在初次 PFS 分析时，两组均未达到中位 OS 值，但 XTR008 组呈现生存获益趋势（HR = 0.24，95% CI：0.051 - 1.162，P = 0.055）；XTR008 组仅 4 例（4%）患者死亡，对照组 8 例（8%），无治疗相关死亡。随访时间均超过 20 个月的最新 OS 随访结果显示，两组的中位 OS 依然均未达到（HR = 0.50，95% CI：0.228 - 1.091）。

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        图 4. 研究最新 OS 结果（来源：讲者幻灯）


        XTR008 组生活质量「至恶化时间」显著长于对照组


        两组患者基线生活质量（Quality of Life Score，QoL）评分无统计学差异。治疗期间，XTR008 组在多个 QoL 维度的「恶化时间」  显著长于对照组，具体包括：身体生理功能（HR = 0.40，95% CI：0.229 - 0.685，P < 0.001）；角色功能（HR = 0.51，95% CI：0.316 - 0.833，P = 0.006）；社会功能（HR = 0.54，95% CI：0.344 - 0.856，P = 0.008）；全球健康量表（HR = 0.54，95% CI：0.335-0.868，P = 0.009）（1-93）。这表明 XTR008 在改善疗效的同时，还能保障患者生活质量。

        首个 GEP-NETs 国产放射性核素的 III 期试验公布，明年有望获批上市
        图 5. EORTC 评估的生活质量恶化时间（来源：讲者幻灯）


        XTR008 安全性可控，无新增安全性信号


        安全性分析集显示，XTR008 组有 98% 的患者发生任何不良事件（AE），96% 发生治疗相关 AE，60% 发生 3 级及以上 AE，其中 51% 为治疗相关 3 级及以上 AE；对照组则分别为 89%、57%、26% 和 10%，XTR008 组常见治疗相关 AE 以血液系统毒性为主（淋巴细胞减少占 72%、白细胞减少占 68%、贫血占 54%、血小板减少占 49%、中性粒细胞减少占 47%），此外常见天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（31%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（30%）、恶心（31%）等，对照组常见治疗相关 AE 为腹泻（13%）、高血糖（11%），且多为 1 - 2 级。

        表 1. 研究的安全性结果总结（来源：研究原文）
        首个 GEP-NETs 国产放射性核素的 III 期试验公布，明年有望获批上市

        结论

        在晚期 1 - 2 级分化良好、 SSTR 阳性的 GEP-NETs 后线治疗中，无载体添加 177Lu-Dotatate（XTR008）单药疗效显著优于高剂量长效奥曲肽（60 mg LAR），具体表现为 BIRC 评估的中位 PFS 未达到（对照组 5.8 个月，分层 HR = 0.06，P < 0.0001）、 ORR 与 DCR 显著更高，患者身体功能、角色功能等生活质量关键维度的恶化时间显著延长，OS 数据尚未成熟但仍显示出获益趋势，且安全性可控，治疗相关不良事件以轻至中度血液毒性为主，多可恢复。研究支持 XTR008 作为该类患者新的治疗选择。

        专家点评

        徐建明 教授

        XT-XTR008-3-01 这项针对神经内分泌瘤患者的 PRRT III 期临床研究，是全球范围内该领域的第三项、也是中国首项神经内分泌瘤放射性核素的关键研究，意义重大。由于中国乃至亚洲的患者 NETs 在肿瘤起源部位和病理分级上与欧美人群存在显著差异，超 75% 以上的欧美患者 NETs 起源于中肠来、且以 G1 为主，而中国患者中超过 90% 为前肠或后肠来源，且绝大多数为 G2 或更高级别，其肿瘤负荷和生物学行为更具侵袭性。因此，与 NETTER 系列研究不同，本研究主要聚焦中国人群发病特点，且在研究设计上未沿用国际研究中「PRRT 联合标准剂量生长抑素类似物」的设计方案，而是创新性地确立了单纯 PRRT 治疗与高剂量生长抑素类似物的对照，这一设计更贴合中国患者的实际疾病特征。

        研究结果展现出卓越的疗效。数据分析显示（截至 2025 年 6 月 26 日），单纯 PRRT 治疗组由独立影像评估的中位 PFS 达到 24.77 个月，显著优于对照组的 5.78 个月，HR 显著降低至 0.14。此外，PRRT 组经影像学评估的 ORR 同样高达 55.6%，远超对照组的 2.1%，同时 DCR 也达到了 94.9% 的高水平。在所有预设的亚组分析中，PRRT 治疗均显示出一致的显著临床获益，此外，OS 数据虽尚未成熟，但也已呈现出明确的优势趋势。

        首个 GEP-NETs 国产放射性核素的 III 期试验公布，明年有望获批上市
        图 6. 次要终点 ORR 数据分析（来源：讲者幻灯）

        本项研究最核心的贡献在于，既往国际指南中 PRRT 治疗往往需要联合标准剂量的生长抑素类似物应用，而本研究通过严谨的 III 期临床研究数据证实，对于特定的患者群体，特别是中国及亚洲人群，单纯的 PRRT 治疗方案本身即可带来极为显著的治疗获益，无需常规联合标准剂量的生长抑素类似物。这一结论将为未来全球 GEP-NETs 治疗指南的修订与临床实践的优化，提供至关重要的高级别循证医学证据。


        刘容锐 教授

        XT-XTR008-3-01 III 期研究以优效性为设计标准，结果已明确达到预设优效标准，中期分析时 PFS 的 HR 达 0.06，截至 2025 年 6 月随访数据，HR 仍高达 0.14（显著优于同类研究 0.21 左右的 HR 值），且 XTR008 组中位 PFS 达 24.77 个月，对照组仅 5.78 个月（P<0.0001），从 PFS 数值、HR 值及统计学显著性均证实 XTR008 的显著获益。

        其次，研究设计核心亮点在于：一是区别于 NETTER-1「177Lu-Dotatate 联合 30 mg 奥曲肽」的方案，采用「XTR008 单药 vs 60 mg 奥曲肽」的头对头设计，可清晰评估 XTR008 自身的治疗作用，排除 SSA 的干扰；二是充分契合中国人群发病特点，针对中国功能性神经内分泌肿瘤发生率低、原发部位以胰腺（59%）和直肠（28%）为主（西方多为中肠起源）的特征设计入组，仅允许实验组在必要时用标准剂量奥曲肽控制症状，结果验证了该设计的优越性。

        此外研究虽未探索新的生物标志物，但明确将 SSTR 作为核心且成熟的疗效生物标志物，无论是 XTR008 还是 SSA，均通过与肿瘤细胞表面的 SSTR 结合发挥作用。XTR008 结合后通过 β 射线杀伤肿瘤，SSA 结合后抑制肿瘤生长。且 SSTR 在分化良好的 GEP-NETs 中表达率极高，因此研究严格要求入组 SSTR 阳性人群，进一步证实 SSTR 作为 PRRT 治疗疗效预测标志物的可靠性与临床成熟度。

        最后针对该临床研究价值，刘容锐教授指出，研究入选 2025 年 ESMO 大会 LBA，体现国际同行对中国 PRRT 研究的肯定。目前 XTR008 已向国家药监局提交上市申请，且国家药监局特药中心已顺利完成研究核查。

        该药物上市后有望显著改善临床诊疗现状：一是为患者提供更多治疗选择，解决此前国内患者需赴新加坡等国接受 PRRT 治疗、花费高昂的困境；二是作为国内首个由徐建明教授牵头的多中心 III 期随机对照 PRRT 研究，其结果将推动中国 GEP-NETs 诊疗指南更新，进一步规范后线 PRRT 治疗的临床应用。

        参考文献

        [1]Rongrui Liu.XT-XTR008-3-01: a phase III study of 177Lu-Dotatate versus high-dose octreotide long-acting repeatable (LAR) in patients with advanced grade 1–2, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (GEP-NETs).2025ESMO LBA63（Oral）

        [2]Xu, J. et al. 177Lu-Dotatate versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of patients with advanced, grade 1-2, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (XT-XTR008-3-01): an open-label, randomised, phase III trial. Annals of Oncology. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.08.3758

        [3]Sedlack AJH, Varghese DG, Naimian A, et al. Update in the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer. 2024;130:3090-3105.

        [4]Das S, Dasari A. Epidemiology, incidence, and prevalence of neuro endocrine neoplasms: are there global differences? Curr Oncol Rep. 2021;23:43.

        [5]Dasari A, Shen C, Halperin D, et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3:1335-1342.

        [6]Cives M, Strosberg JR. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68:471-487.

        [7]Chinese Society of Clinical Oncology. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumors 2022.

        [8]Caplin ME, Pavel M, Cwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371:224-233.

        [9]Society of Neuroendocrine Neoplasm of China Anti-Cancer Association. China Anti-Cancer Association guideline for diagnosis and treatment of neuroendocrine neoplasm (2022 edition). China Oncol. 2022;32:545-579.

        [10]Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2017;376:125-135.

        [11]Strosberg JR, Caplin ME, Kunz PL, et al. 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): final overall survival and long-term safety results from an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:1752-1763.

        [12]Singh S, Halperin D, Myrehaug S, et al. [ 177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2-3, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2): an open-label, randomised, phase 3 study. Lancet. 2024;403:2807-2817.


        整理：Mary

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