IF 40.4：陆军军医大学发表 CAR-MSCs 细胞治疗策略
2025-11-09 18:00点击次数：166
关键词：2025 年 10 月 27 日，陆军军医大学团队在 Journal of Hematology & Oncology 发表综述「Recent advances in CAR-MSCs: the new engine of cellular immunotherapy evolution」，系统阐述嵌合抗原受体修饰间充质干细胞（CAR-MSCs）技术。该技术融合 CAR 的靶向精准性与 MSCs 的免疫调节/组织修复双功能，为癌症及免疫相关疾病提供创新治疗策略。
当前 CAR-T 疗法虽在血液肿瘤中成效显著，却受限于免疫原性、毒副作用及实体瘤渗透障碍。为此，研究者转向间充质干细胞（MSCs）—— 其独特的归巢能力、低免疫原性及多向分化潜能，为突破现有瓶颈提供新路径。通过整合 CAR 技术，构建的 CAR-MSCs 既能精准识别病灶，又可重塑免疫微环境，进而拓展细胞治疗在实体瘤与自身免疫病中的应用疆界。
一、CAR 工程现状
CAR 技术历经三十年迭代，其发展呈现清晰的「问题-突破」逻辑：
早期第一代 CAR 因仅含 CD3ζ 激活域，导致 T 细胞扩增不足而被淘汰；
第二代引入共刺激域（CD28/4-1BB），成为当前所有获批疗法的核心设计；
第三代尝试叠加双共刺激域，却因临床结果异质性及 CRS 风险增加受限；
第四代 CAR（TRUCK）通过分泌 IL-12 等因子，实现靶向杀伤与微环境重塑的双重跃迁；
当前第五代聚焦 CAR 信号与细胞因子通路（如 JAK-STAT）耦合，仍处探索阶段。
整体而言，CAR 演进史是从基础激活信号向多功能集成的跨越。
图 1：CAR 技术的迭代
二、间充质干细胞的生物学特性
间充质干细胞（MSCs）是一类具有自我更新与多向分化潜能的成体干细胞，其生物学特性呈现显著异质性。
MSCs 的特性可概括为三大维度：
来源多样性突出 —— 除经典骨髓来源外，更可从脂肪、脐带等十余种组织分离，或经 iPSC 定向分化获得；
表型高度标准化，需稳定高表达 CD73/CD90/CD105（≥95%）且低表达造血系标志物及 HLA-DR（≤2%）；
尤为关键的是功能可塑性 —— 在特定诱导下可分化为骨/软骨/肌细胞，且其功能亚群与表面标志物紧密关联：例如 CD146⁺亚群增强软骨保护与 Th17 抑制，CD271⁺亚群促进血管生成，而 TNFAIP6⁺亚群展现强效免疫抑制活性。这一特性谱系使 MSCs 成为 CAR 工程的理想多功能底盘。
表 1 临床前模型中生物标志物定义的 MSC 亚群的功能特性
三、间充质干细胞和 CAR 工程细胞之间的双向相互作用
研究揭示了间充质干细胞（MSCs）与 CAR-T 细胞之间的三种不同相互作用范式。
首先，MSCs 可通过微环境介导的免疫抑制作用抑制 CAR-T 细胞功能，例如通过 IDO-1 代谢通路降低 AML 靶向 CAR-T 扩增，或通过 STC1 分泌削弱 CAR-T 对淋巴瘤的细胞毒性。
其次，MSCs 也能增强 CAR-T 活性，主要通过线粒体转移减少 CAR-T 细胞凋亡，或通过递送 IL-12 与 PD-L1 阻断抗体增强 CAR-T 对实体瘤的清除能力。
最后，在一些特定场景下，MSCs 对 CAR-T 的影响是中性的，尤其在 B-ALL 治疗中，MSCs 虽抑制常规 T 细胞，却未干扰 CD19-CAR-T 的肿瘤杀伤功能。
总体而言，MSCs 在 CAR-T 治疗中具备多种作用机制，未来可通过特定生物学干预增强其效果或改善治疗安全性。
表 2 MSCs 和 CAR 工程细胞之间的双向相互作用：结果、机制和治疗意义
四、间充质干细胞的应用与载体优势整合
间充质干细胞（MSCs）的治疗潜力源于三大生物学功能轴：
免疫调节：通过抑制炎症与促进免疫耐受，显著提升 GVHD 患者生存率，CAR 工程化后更在结肠 GVHD 中实现协同增效；
组织修复：激活 CXCL12/AKT 通路加速造血重建，修复心/骨/关节损伤；
肿瘤调控：兼具诱导肿瘤凋亡与靶向递送抗癌因子的双路径。
全球逾 1300 项临床研究验证其跨疾病价值，但肿瘤领域转化明显滞后 —— 实体瘤微环境屏障与递送效率不足构成核心瓶颈。
基于上述特性，MSCs 成为 CAR 技术的理想底盘细胞：
安全性跃升：天然低免疫原性规避 CRS 与 GVHD 风险，突破传统 CAR-T 治疗瓶颈；
可及性革新：多组织来源结合「现货型」制备工艺，实现规模化应用；
实体瘤突破：凭借归巢能力穿透致密基质，通过「CAR 靶向识别 + 旁分泌因子（如 PD-L1 阻断剂）」双引擎重塑肿瘤微环境。
这一从基础功能到工程化优势的转化闭环，使 CAR-MSCs 成为实体瘤与自身免疫病治疗的变革性平台，为精准免疫治疗提供全新模式。
图 3：AR-MSC 结构示意图和疾病背景下的潜在作用机制
五、CAR-MSC 应用的潜在挑战和策略
转化之路面临多维挑战链：
首要是靶向不足，需通过趋化因子受体工程（CXCR4）与微环境响应型 CAR 协同提升；
其次是效价局限，可通过双信号域激活与 IL-12/TGFβ 拮抗剂基因回路增强；持久性缺陷则要求应用抗凋亡基因（BCL-2）修饰及线粒体移植；
工艺标准化缺口需同步突破 CRISPR-Cas9 非病毒整合与程序降温冻存技术；
最终，转化体系缺位亟待超顺磁示踪与「活细胞药物」审批通道创新。
唯有通过「靶向-效价-寿命」三位一体升级、GMP 工艺优化与适应性临床设计的深度协同，方能实现临床转化（图 4）。
图 4：CAR-MSC 临床转化的潜在挑战和战略优化
CAR 与 MSCs 的整合代表细胞治疗新纪元，但当前研究仍处早期。
核心攻关方向在于：通过基因编辑规避肿瘤形成与遗传不稳定风险，利用单细胞分析解析机制异质性，并借力生物材料提升递送效率。通过跨学科协同创新与循证优化，CAR-MSCs 有望突破实体瘤与慢性免疫病治疗困局，最终实现精准医疗的范式革命。
原文链接：
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-025-01746-7#Sec30
文章来源：丁香通研选
