PROTAC药物研发

PROTAC药物研发解决方案

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一种革命性的异双功能小分子药物，由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接链组成，可利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统，催化降解传统小分子难以作用的不可成药靶点，具备低剂量、高活性、能克服耐药等优势，在肿瘤等疾病领域前景广阔。赛业生物可提供药物诱导模型和药效服务一站式服务，加速PROTAC药物从靶点验证到临床申报的转化研究。

PROTAC药物研发模型

1. PROTAC药物研发诱导模型

模型编号	模型名称	模型品系	诱导方式	应用领域
CT0003	OXA诱导的BALB/c小鼠AD模型	BALB/c	恶唑酮（OXA）诱导	特应性皮炎（AD）
CT0004	IMQ诱导的BALB/c小鼠背部银屑病模型	BALB/c	IMQ诱导	银屑病
CT0018/19	OVA或HDM诱导的过敏性哮喘小鼠	BALB/c或C57BL/6	OVA或HDM诱导	过敏性哮喘
C001834	huIL4/huIL4RA 小鼠	C57BL/6NCya	OXA 或OVA诱导	特应性皮炎（AD）和过敏性哮喘

2. CRBN人源化小鼠模型

CRBN人源化小鼠模型是CRBN靶向PROTAC药物临床前体内研究的适配模型，可完美突破物种特异性屏障，解决体外体内药效转化脱节的核心难题。CRBN人源化小鼠可提供更真实、可靠、具备临床预测性的实验数据，全面支撑PROTAC药物临床前系统性评估。赛业生物开发了两款CRBN人源化小鼠模型，其中包含B6背景品系hCRBN（产品编号：C001683）及BALB/c背景品系hCRBN(BALB/c) 人源化小鼠模型（产品编号：C001724）。

3. 肿瘤移植模型

赛业生物已成功建立了涵盖乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、肠癌、胰腺癌等数十种高发肿瘤的成熟模型体系，这些模型基于人源或鼠源细胞，可灵活选用包括C-NKG、BALB/c nude在内的免疫缺陷小鼠或包括C57BL/6在内的野生鼠作为受体，并通过皮下、静脉及原位等多种方式进行接种，以满足不同的研究需求。赛业生物凭借种类全、数量多、质量优的细胞资源与高度标准化的模型构建能力，我们不仅能提供常规的肿瘤细胞系移植模型，更专注于构建可有效模拟人体内特定生物学过程的高标准人源化细胞模型。这些重现性好的模型已成为客户在基因功能研究、药物靶点筛选及药效评价中的关键工具，成功支持了多款小分子靶向药与生物药的临床前评价及多项IND申报。

药效评价服务

围绕PROTAC药物研发，赛业生物可提供全流程体内外一体化药理药效评价服务：从疾病模型表型监测、多途径给药干预，到多维度药效与PK/PD指标检测，配套体外样本分析，支撑药物有效性、安全性评价，助力新药筛选、机制探究与临床转化。

1. 疾病表型评估：通过临床评分、生物标志物测定、皮肤厚度检测等手段，动态监测模型发病表征。

2. 多样化给药试验：支持外用局部给药、腹腔注射、皮下注射、口服灌胃等多种给药途径开展体内药物干预试验。

3. 多技术平台药效和PK/PD检测：依托H&E/IHC病理、WB、ELISA、流式FACS、血液生化等实验技术完成样本分析。

4. 体外配套分析：针对疾病模型、靶点及组织样本开展体外有效性、安全性研究，全方位赋能药效筛选、机理研究与临床转化。

 

PROTAC药物研发模型验证数据

1. 阳性药KT-474（IRAK4 PROTAC）在IMQ诱导银屑病模型中的药效评价

本研究在IMQ诱导的C57BL/6小鼠银屑病模型中，验证了IRAK4 PROTAC分子KT-474的体内药效。结果显示，KT-474可通过降解IRAK4蛋白，显著改善皮损症状、抑制局部与系统性炎症，且无明显体重毒性，呈现剂量依赖性疗效，为银屑病治疗提供了新的候选分子数据。

 

雌性7周龄C57BL/6小鼠经背部脱毛后，连续5天每日（QD）局部涂抹IMQ（咪喹莫特）建立银屑病模型；模型组（G2-IMQ）、阳性药组（G3-Tofacitinib, 30mg/kg）、KT-474低剂量组（G4-100mpk, BID p.o.）与高剂量组（G5-200mpk, BID p.o.）同步给药，G1为未处理的Naive对照组。 (A-B)小鼠体重及体重变化百分比；(C)红斑（Erythema）评分变化；(D)鳞屑（Scaling）评分变化；(E)银屑病皮损累积评分（红斑+鳞屑）变化；(F)累积评分曲线下面积（AUC）统计。数据以均值±标准误表示，组间差异采用单因素方差分析（One-way ANOVA），**p<0.01，***p<0.001。

IMQ诱导的C57BL/6小鼠银屑病模型中，IRAK4 PROTAC（KT-474）的药效评价。

 

雌性C57BL/6小鼠连续5天局部涂抹IMQ建立银屑病模型，同步口服给予KT-474（100/200 mg/kg, BID）或阳性药托法替布（30 mg/kg）。 (A)实验期间小鼠耳部厚度变化曲线；(B)第 5 天终点时小鼠脾脏指数统计；(C)Western Blot 检测各组小鼠脾脏组织中IRAK4蛋白的表达水平（β-actin 为内参）。数据以均值±标准误表示，组间差异采用单因素方差分析（One-way ANOVA），**p<0.01，***p<0.001。

IRAK4 PROTAC（KT-474）对IMQ诱导银屑病模型小鼠耳部炎症、脾脏免疫指标及IRAK4蛋白水平的影响。

 

1. STAT6 PROTAC在MC903诱导特应性皮炎模型中的药效评价

在MC903诱导的C57BL/6小鼠特应性皮炎（AD）模型中，系统验证了STAT6 PROTAC的体内药效、靶标活性及抗炎机制。STAT6 PROTAC通过降解STAT6蛋白，同时抑制AD模型的局部炎症、系统性免疫反应及Th2型炎症因子释放，展现出明确的治疗潜力，为特应性皮炎的靶向治疗提供了新的候选策略。

 

雌性6-7周龄C57BL/6小鼠经耳部局部涂抹MC903（卡泊三醇类似物）建立特应性皮炎（AD）模型，同步口服给予STAT6 PROTAC（QD）或阳性药Upadacitinib（乌帕替尼，15mg/kg, BID），设置Naive对照组与MC903模型组。左图：单次给药后 24h，Western Blot检测正常小鼠外周血白细胞中STAT6蛋白的降解情况（GAPDH 为内参）；(A-B)小鼠体重及体重变化百分比；(C)实验期间耳部厚度变化曲线；(D)第17天终点时耳部厚度统计；(E)第17天脾脏指数统计。数据以均值±标准误表示，组间差异采用单因素方差分析（One-way ANOVA），*p<0.05，**p<0.01。

STAT6 PROTAC在MC903诱导C57BL/6小鼠特应性皮炎模型中的药效与靶蛋白降解验证。

 

在MC903诱导的C57BL/6小鼠AD模型中，G1为Naive对照组，G2为MC903模型组，G4为STAT6 PROTAC（8mpk, QD）给药组。上方为Western Blot检测脾脏与外周血白细胞（WBC）中STAT6蛋白的表达水平（GAPDH 为内参），并通过灰度分析量化STAT6相对表达量；(A)耳部组织中IL-4炎症因子浓度；(B)血清中IgE水平。数据以均值±标准误表示，组间差异采用单因素方差分析（One-way ANOVA），***p<0.001。

MC903诱导特应性皮炎模型中STAT6 PROTAC的靶蛋白降解与炎症因子调控验证

PROTAC药物研发服务优势

模型资源丰富

拥有药物诱导模型、人源化小鼠模型，模拟人类疾病病理特征，适配多样化研发试验需求。

体外评价体系完备，多维度验证药效

搭建全维度体外检测平台，覆盖生理生化、病理检测、免疫细胞功能分析等项目，从分子、细胞层面解析疾病机理与药物作用效果。

给药与体内分析全链条配套

支持外用、口服、腹腔、皮下等多途径给药试验，搭配病理（H&E/IHC）、WB/ELISA、流式、血生化、PK/PD一体化药效检测，实现体内完整药理评估。

定制化项目落地，合规适配申报

按需定制试验方案、出具规范化数据分析报告，可承接符合IND申报标准的临床前药效评价，灵活匹配客户差异化研发诉求。