全部

2018 年 the Lancet 研究统计显示，空腹高血糖是中国人群寿命的第三大危险因素 (1)。人体 90% 的内源性葡萄糖来自肝葡萄糖生成（hepatic glucose production, HGP），是维持体内糖稳态的重要组成部分 (2)。 图片来源：the Lancet 空腹 HGP 增加是 T2D （2 型糖尿病）的标志，HGP 率高于正常生理水平，表现为肝胰岛素抵抗，葡萄糖代谢能力下降，是患者空腹高血糖的一个重要原因。现有的降糖药物对 T2D 患者有疗效，但仍有局限性。令人头疼的 HGP 失衡，显著加速了 T2D 的发病和发展，控制 HGP 对维持全身葡萄糖稳态至关重要！ 2021 年 5 月 5 日，武汉大学姬燕晓、折志刚、胡宇峰、李红良等团队合作在 Cell Metabolism 杂志上在线发表了题为 A kinome screen reveals that Nemo-like kinase is a key suppressor of hepatic gluconeogenesis 的研究成果 (3)。发现 Nemo 样激酶（NLK）作为一种新型肝糖异生负调控因

背景介绍 嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，即 CAR-T，通过靶向谱系特异性表面标记分子在某些血液系统恶性肿瘤中显示了无与伦比的临床疗效。然而，由于缺乏高特异的抗原靶点和肿瘤浸润和活性差，CAR-T 细胞免疫疗法在实体肿瘤上大多是无效的。 目前，多数被 CAR-T 细胞靶向的实体肿瘤抗原是与肿瘤相关的，而不是肿瘤特异性的，这也就意味着它们不单单在肿瘤上高表达，其在正常组织中也存在低表达，这可能是导致严重的副作用的根源。因此，在细胞治疗中，发现新的肿瘤特异性抗原或其他肿瘤相关抗原配对的抗原组合能够更特异地识别肿瘤是特别具有意义的。除了增强肿瘤识别能力，CAR-T 细胞的表型特征和状态也可以极大地影响它们的治疗效力。与终末效应类 CAR-T 细胞相比，具有更长记忆表型的 CAR-T 细胞表现出更显著的抗肿瘤疗效，这也强调了 CAR-T 细胞持续活性对临床治疗的重要性。Tonic signaling 是 CAR 的特定结构，可以促进在抗原结合前受体聚集，因此有科学家提出：暂时中止 CAR 信号或减少 Tonic signaling 能够增强抗肿瘤活性。2021 年 4 月 29 日，来自加利

夏日好时光，本周学术君继续带你遨游学术之海，探寻科学的奥秘。 1. Nature Biomedical Engineering：首创冷冻微针治疗技术 细胞治疗，是一种能够将活细胞传递至体内发挥治疗效果的新型技术。 2021 年 5 月 3 日，香港城市大学徐臣杰教授研究团队在 Nature Biomedical Engineering 杂志上发表研究论文 Cryomicroneedles for Transdermal Cell Delivery。该工作首次创建能够负载活细胞的冷冻微针技术，该冷冻微针现成可用，避免了提前配制细胞注射液的繁琐步骤，有效地降低了细胞污染的风险。 该研究成果开启了微针应用于细胞治疗领域的全新时代，提供了一种微创、安全、简洁、高效的治疗策略，期待其早日应用临床！ 图 1: 来源 Nature Biomedical Engineering 2. Nature: 揭示重要的人科进化史 黑猩猩和倭黑猩猩是与人类最接近的灵长类动物，对其进行研究有利于了解人类进化。 2021 年 5 月 5 日，华盛顿大学医学院 Evan E. Eichler 教授团队在 Nature

胆固醇和脂质合成速率上调被认为是癌症转化过程中的一种特殊代谢重组现象。胆固醇是细胞膜的重要生物成分，是胆汁酸和类固醇激素生物合成的前体。此外，胆固醇相关代谢产物作为信号分子发挥调节作用。虽然有关胆固醇与结直肠癌（CRC）风险的流行病学证据仍然没有定论，但实验模型的结果表明两者之间存在因果关系。 甲羟戊酸途径与肿瘤进展相关，其中的关键酶受甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）家族转录因子的控制。然而，甲羟戊酸通路抑制剂（他汀类药物）只在部分患者体内发挥效用。因此，开发患者分层的生物标志物将有助于他汀类药物在抗癌治疗中的应用。 2021 年 4 月 30 日，来自中科院上海营养所和复旦大学的研究团队在 Molecular Cell 在线发表了题为 The ZMYND8-regulated mevalonate pathway endows YAP-high intestinal cancer with metabolic vulnerability 的文章。该研究报道了一种结直肠癌患者分型的新型生物标志物 —YAP。这种生物标志物依赖于 ZMYND8 调节的甲羟戊酸通路。因此，他汀类药物可能对

肥胖，又一「社会公敌」，是能量摄入和能量消耗不平衡的结果，也是糖尿病、心血管疾病等许多代谢性疾病发生和发展的危险因素。同时，肥胖也是一种慢性疾病，是目前全球公共卫生领域内非常棘手的挑战。导致肥胖的因素有很多，其中管不住嘴、迈不动腿可谓是最直接最重要的原因了 。近日，下面这项研究可能是很多「吃货」的福音了！2021 年 4 月 15 日，四川大学华西医院国家老年疾病临床医学研究中心何金汗领衔的团队在 JEM 在线发表了题为 Feeding-induced hepatokine, Manf, ameliorates diet-induced obesity by promoting adipose browning via p38 MAPK pathway 的研究性文章，这项研究结合体内外实验，揭示了 进食诱导的肝脏因子 Manf 在调节脂肪组织生热方面的关键作用，能减轻饮食导致的肥胖，为控制肥胖和相关代谢疾病提供了潜在的治疗靶点。图片来源：JEM主要研究内容Manf 是一种随进食诱导而上调的肝因子 肝脏在能量代谢中起着重要作用。进食过程中可以诱导肝脏释放激素 (称为肝因子)，作用于其他组

T 细胞抗原受体 (T cell receptor, TCR) 是一种多亚基复合体，通过结合抗原提呈细胞 (APC) 表面的抗原肽 - MHC 分子复合物（pMHC）来特异性识别抗原，对 T 细胞发挥免疫功能至关重要。TCR 可以识别「自我」和「非我」抗原，并根据抗原的特质引发特异性的下游信号通路，从而使得 T 细胞产生特异性分化并获得不同的效应功能。TCR 有 4 种 CD3 信号链（CD3γ/δ/ε/ζ），共携带了 20 个酪氨酸磷酸化位点。不同的抗原刺激会引起不同的 TCR 磷酸化模式，从而引发特异性的免疫应答反应。在 T 细胞识别抗原的过程中，少数 TCR 与抗原结合直接激活 T 细胞受体信号，而大量没有与抗原结合的 TCR 也可以被激活，通过信号传递与放大，从而显著增强 T 细胞反应。这些没有与抗原直接结合的 TCR 被称为旁观者 TCR，它们很大程度上仍过着「秘密生活」，参与信号放大调控的分子机制尚未明确。 图片来源：Science Signaling2021 年 3 月 23 日，来自加拿大蒙特利尔大学的 Etienne Gagnon 教授带领团队，在 Science 子

细胞死亡与癌症等疾病有着密切关系，在细胞的各式花样死法中，铁死亡（ferroptosis）作为一种新兴的死亡方式，近年来越来越受到大家的关注。图片来源：站酷海洛 Plus铁死亡是一种由脂质过氧化引起的细胞死亡方式，是抑制肿瘤生长的关键机制之一。先前的研究发现细胞至少进化出两种防御机制来抑制铁死亡的发生：1) 谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）利用还原性谷胱甘肽（GSH）消除脂质过氧化物并抑制铁死亡；2) FSP1（也称为 AIFM2）作为一种氧化还原酶，主要在质膜上将 CoQ 还原为 CoQH2，CoQH2 作为一种抗氧化剂来消除脂质过氧自由基。然而在其他亚细胞间室中是否存在针对铁死亡的不同防御机制尚不清楚。 图片来源：Nature(1) 2021 年 5 月 12 日，美国 MD Anderson 癌症中心的甘波谊团队和 Kadmon 公司的 Kellen Olszewski 在 Nature 上发表了题为 DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer 的研究成果 (2)。该研究证

背景介绍 肠道微生物研究近年来热度逐年攀升，科学家们脑洞大开，变着法儿开展相关研究，如今终于推广到了科研考古界...此前的多项研究均表明，人们在享受工业化生活方式的便利时，肠道微生物多样性受到威胁，并且多种慢性疾病 (如肥胖和自身免疫性疾病) 的发病率也逐渐增加。 因此，研究我们祖先的肠道微生物群落可能会让我们更加深入地了解人类微生物群落共生体层面的细节。由于缺乏有关工业化前肠道微生物的数据，长期以来，科学家们对肠道微生物进化的理解受到了限制，到目前为止，还不清楚人类微生物群在漫长的时间跨度中进化到了何种程度。 2021 年 5 月 12 日，来自美国乔斯林糖尿病中心、哈佛医学院微生物学系等单位的科学家在国际顶尖期刊 Nature 发表了题为 Reconstruction of ancient microbial genomes from the human gut 的文章。 该研究表明，在过去 2000 年里，人类肠道微生物群发生了显著变化，这些变化反映了工业化前和现代饮食结构之间的差异，还突出了抗生素抗性基因随时间逐渐增加的事实。这一研究成果也在一定程度上解释了肠道微生物群的组成与

背景介绍 干细胞研究与再生医学、辅助生殖、癌症、代谢紊乱和衰老有着广泛的联系，其中，在体外捕获和维持具有高分化潜能的胚胎干细胞 (ESCs) 是进行干细胞相关研究的基础。目前，体外培养的 ESCs 通常来自于内细胞团，能够分化为成年生物体的任何细胞类型，具有最高的发育潜能。但是到目前为止，在体外捕获和维持与体内全能卵裂球分子和功能相似的全能干细胞仍然是领域内的难题。 剪接体是由 5 个核心亚基和若干辅助因子组成的大分子核糖核蛋白复合体，是信使 RNA (mRNA) 剪接和成熟的动态分子机器。最近的研究表明，剪接体也可以直接调控转录的起始、延伸和终止；除此之外，在许多不同的癌症中，几个关键剪接因子的突变在肿瘤发生中起着重要的作用。然而，剪接体在干细胞命运转变和早期胚胎发育中的可生理相关性尚不清楚。 2021 年 5 月 14 日，北京大学杜鹏等团队在国际顶级期刊 Cell 在线发表了题为 Mouse totipotent stem cells captured and maintained through spliceosomal repression 的研究性文章， 报道了小鼠 ESC

盼望着，盼望着，夏天终于来了。 周末一起在凉爽的空调房阅读文献，遨游学术之海吧！ 1. Nature: 古代粪便揭示人类肠道微生物信息 厘清肠道微生物组成对于治疗慢性病具有重要意义。 2021 年 5 月 12 日，哈佛大学 Aleksandar D. Kostic 教授团队在 Nature 杂志上发表研究论文 Reconstruction of ancient microbial genomes from the human gut。 该研究发现了 61 个新基因组存在于现代人群不同的微生物物种，这些工业化前、古老的基因组更像非工业化人群的肠道微生物组。 图 1：来源 Nature 2. Cell：外伤性脑损伤的病理新证据 外伤性脑损伤是导致人类伤残和死亡的原因之一。 2021 年 5 月 13 日，凯斯西储大学 Andrew A. Pieper 教授团队在 Cell 杂志上发表研究论文 Reducing acetylated tau is neuroprotective in brain injury。 该工作揭示了外伤性脑损伤诱导 tau 蛋白乙酰化的分子机制，对于临床治疗外伤

多糖可以修饰脂质和蛋白质，调节所有生命领域的分子间和分子内的相互作用。因此，许多基本过程，如胚胎形成，宿主病原体识别和肿瘤免疫相互作用都是依赖于糖基化的。而通常人们认为，RNA 不是糖基化的主要目标。 RNA 作为另一种生物高聚物，是已知生命的中心。虽然 RNA 通常局限于 4 个碱基，但是转录后修饰（post-transcriptional modifications，PTMs）可以显著扩大 RNA 的多样性。目前已鉴定有超过 100 种 PTMs，但是除了少数基于单糖的 tRNA 修饰，迄今为止没有任何证据表明 RNA 和多糖存在着直接的联系。 然而，据最新研究报道事实可能并非如此。 2021 年 5 月 17 日，斯坦福大学 Ryan A. Flynn 和 Carolyn R. Bertozzi 团队合作在 Cell 上发表题为 Small RNAs are modified with N-glycans and displayed on the surface of living cells 的研究论文。 图片来源：Cell 研究人员通过一系列生物化学方法，发现保守的非编码 R

美食讲究色香味俱全！在日常生活中，食物、药物和饮料中都可能含有各种各样的色素。其中，诱惑红（Red 40）是一种红色偶氮染料，大量的安全性测试认为，诱惑红没有不良的细胞毒性，致癌，或诱变效应，因此在许多国家被批准作为食品色素添加剂。图片来源：站酷海洛Plus炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性的非特异性肠道炎症性疾病，其发病率呈逐年升高的趋势。过去几十年来，食品添加剂在人类饮食中的广泛使用，被认为与炎症和自身免疫性疾病发病率的增加有关，但它们是如何发挥作用的，目前的了解还十分有限。2021 年 5 月 13 日，来自纽约西奈山伊坎医学院精准免疫学研究所的团队在 Cell Metabolism 上在线发表了题为 Food colorants metabolized by commensal bacteria promote colitis in mice with dysregulated expression of interleukin-23 的研究成果 (1)。该研究发现在炎性因子 IL-23 表达升高的条件下，食用色素会促进结肠炎的

近年来，随着工业化和城市化进程的加速，空气污染已成为全球性的公共卫生问题。研究显示超过 80% 的城市居民生活在 WHO 空气污染限值浓度的环境中，The Lancet 的 2019 年全球疾病负担研究显示，空气污染已列为人群死因和伤残调整寿命年的第四位，对人群的健康造成严重风险。 帕金森病（Parkinson Disease, PD）是仅此于阿尔兹海默病（AD）一种常见的神经退行性疾病，全球约有超过 600 万人受其影响。机制研究表明帕金森病的 Braak 时期，α- 突触核蛋白的病理性聚集始于嗅球和肠道，而后通过神经系统扩散。故而环境污染物如农药、金属、微生物和空气污染被认为可能是潜在的危险因素。既往针对空气污染暴露和 PD 的流行病学研究大多在北美和欧洲国家，由于样本量和设计本身等因素，空气污染物暴露对帕金森病的发病风险研究结论存有不少争议。2021 年 5 月 17 日，由韩国 Sungyang Jo 博士及其团队在顶尖医学期刊 JAMA Neurology 上在线发表的题为 Association of NO2 and other Air Pollution Exposure

近些年，通过对临床肿瘤患者的转录组学分析使我们越来越深入的理解肿瘤的复杂性和异质性。基于此，研究者不断发现新的生物标志物，并利用其开发新的癌症治疗策略。越来越多的研究证据表明，接受个性化治疗的癌症患者会显示出更好的临床治疗效果，精准医疗有望彻底改变肿瘤患者的普适性疗法。临床治疗中，分子靶向的治疗手段正在迅速发展，但许多的研究还集中在癌症病人基因组的异常变化。 肿瘤微环境 (TME) 作为肿瘤进展和治疗结果的关键中介，其对临床存活率和对治疗的响应程度起着重要的作用。通过解析患者肿瘤免疫微环境可以针对性的改善免疫治疗策略。然而目前为止，对于肿瘤 TME 基因组和转录组学整合分析和整体评估往往是不结构化的，缺乏有效的整合分析模型。 2020 年 5 月 20 日，美国德州大学 MD 安德森癌症中心的 Nathan Fowler 团队和 BostonGene 的 Ravshan Ataullakhanov 团队在 Cancer Cell 上在线发表了题为 Conserved pan-cancer microenvironment subtypes predict response to imm

「如果我能看得见，就能轻易分辨白天黑夜，…., 如果我能看得见，生命也许完全不同。」 无论是广为传唱的《你是的我眼》，还是海伦凯勒感人肺腑的《假如给我三天光明》 对于盲人，总是有太多的「如果」。 各种各样的眼部疾病，导致了全球数亿人视力受损，以及接近 5000 万的全盲人口。对于普通人再也正常不过的多彩世界，成为了这些人永远的遗憾。 如何解决日益严重视力损害问题，也成为了全球医药行业的重要议题。 图片来源：Nature Medicine 2021 年 5 月 24 日，来自瑞士巴塞尔大学的 Botond Roska 教授联合匹兹堡大学 José-Alain Sahel 教授在 Nature Medicine 发表了题为 Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy 的临床研究 [1]， 报道了他们如何利用光遗传技术，让一名已经失明四十年的视网膜色素变性 (retinitis pigmentosa, RP) 患者重新获得了部分视觉功能，为视网膜色素变性的治疗翻开了新的篇章。

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法是近年来肿瘤治疗的热门方向。然而，临床上大多数患者对这种疗法没有反应。导致这种低反应率的部分原因在于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）耗竭（exhausted）的发生。因此，重新激活 CD8+ TILs 亚群对增强肿瘤免疫治疗效果具有重要意义。2021 年 5 月 25 日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力教授团队在 Nature Immunology 上在线发表了题为 Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8+ T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity 的研究成果。该研究发现，IL-10 通过上调线粒体丙酮酸载体依赖的氧化磷酸化，从而介导 T 细胞代谢重编程，进而恢复终末耗竭 T 细胞的活力，并增强癌症免疫治疗的反应。 图片来源：Nature Immunology研究内容IL-10 直接扩增终末耗竭的 CD8 + 细胞作者首先制备了重组的人 IL-10 和 IgG1 Fc 的融合蛋白（IL-10–Fc），该蛋白可以与小鼠 IL-10 受体（I

约 4-5 亿年前，地球上就有了最早的陆地植物，但直到约 1.3 亿年前的白垩纪时期，被子植物（开花植物）才开始出现。被子植物出现后迅速演化出了千姿百态的花朵，并取代蕨类和裸子植物成为了地球上占主导地位的植物类群。图片来源：站酷海洛 Plus但是，因为关键化石缺失等原因，被子植物的起源问题一直没有得到解决。在此背景下，最近在我国内蒙古东部新发掘出的植物化石为被子植物的起源提供了新的见解。2021 年 5 月 26 日，中科院南京地质古生物研究所史恭乐研究员、 Peter Crane 以及他们的实验团队在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为：Mesozoic cupules and the origin of the angiosperm second integument 的研究论文。 图片来源：Nature 作者团队详细解析了一类新发现的盔籽类植物（corystosperms）化石的壳斗（cupule）结构，并与已出土的多个相关化石的壳斗结构进行了比较分析。结合系统发生分析结果，文章指出 Caytonia、Doylea、Geminispermum、Ktalenia、Petrie

细胞迁移是指细胞在接收到迁移信号或感受到某些物质的梯度后而产生的移动。绝大多数细胞都存在细胞迁移的现象，并具有一定的迁移能力，这也是正常细胞的基本功能之一，是机体正常生长发育的生理过程。 胚胎形态发生、血管生成、伤口愈合、免疫监控、炎症反应、组织修复和再生、癌症转移等过程中都涉及细胞迁移。在细胞运动过程中，细胞尾部会生成管状结构，称为收缩丝；随着迁移运动的发生，细胞收缩丝的尾部或交叉处生成囊泡样结构，即为迁移体 (Migrasome)。 迁移体，一种细胞亚结构，是近年来由清华大学俞立教授团队发现的一种膜性细胞器，迁移体的大小大约在 0.5 μm 到 3 μm 之间，膜泡内还包含着数量不等的直径在纳米级别的小囊泡。迁移体的产生依赖于细胞的迁移运动，可作为一种新的方式向胞外释放胞质成分。 2021 年 5 月 27 日，清华大学生命科学学院俞立教授课题组在 Cell 在线发表题为 Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process 的研究论文。研究发现在线粒体胞吐的过程中，迁移细胞选择性地去除受损的

问我祖先在何处？山西洪洞大槐树。寻根祭祖文化源远流长，我们来自于哪里，一代又一代的研究者们为此呕心沥血，上下而求索！2013 年，尚在德国的马克斯・普朗克进化人类学研究所博士在读的付巧妹首次对 4 万年前田园洞人的一块腿骨进行分析，将含量仅占 0.03% 的人类 DNA 成功辨识提纯出来，从而使田园洞人成为第一个能够获得核 DNA 的早期现代人（1）。 时隔 8 年，已是中国科学院古脊椎动物与古人类研究所研究员的付巧妹联合云南大学张虎才教授团队于 Cell 杂志发表论文 The deep population history of northern East Asia from the Late Pleistocene to the Holocene， 证实田园洞人祖先曾在东亚北部地区广泛存在，揭秘晚更新世和全新世东亚人口的历史，为探索人类史的征程上再添浓墨重彩的辉煌一笔（2）。 图 1. 来源 Cell 早在 4000 万年前，以田园洞人为代表的现代人便生存在蒙古高原、中国北部、日本群岛、朝鲜半岛和俄罗斯远东山区等东亚北部地区。本研究以 25 个人类化石为研究对象，进行全基因组分析，

世界上共有多少只鸟呢？科学家们全球普查，首次给出了精确答案。 1. Nature Communications：粪便微生物标志物早筛结直肠癌 结直肠癌多发于 50 岁以上人群。 2021 年 5 月 24 日，中山大学朱立新教授团队在 Nature Communications 杂志上发表研究论文 Identification of microbial markers across populations in early detection of colorectal cancer。 该研究对结肠腺瘤阶段进行筛查，实现了基于粪便微生物标志物的结直肠癌的真正早筛。 图 1：来源 Nature Communications 2. Nature Immunology：IL-10 激活终末耗竭 T 细胞 近年来免疫疗法是肿瘤治疗的热门方向。 2021 年 5 月 25 日，瑞士洛桑联邦理工学院唐力教授团队在 Nature Immunology 杂志上发表研究论文 Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8+ T cells by I