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「砒霜」，是一种闪耀在世界历史与文学作品中的物质，一直被认为是毒药的代名词。在古代，它廉价易得，急性中毒后又没法抢救，因而被广泛使用，可以说是跨越了阶层、地域与时空的 「经典毒药」。从《水浒传》中的武大郎，到拿破仑与他的老对手英国国王乔治三世，再到清末的光绪帝。他们的死亡，与砒霜都脱不了关系。 作为一种毒药，砒霜也是各个国家的传统医学中的重要组成部分。在青霉素出现之前，治疗梅毒的一线药物就是砒霜，疯王乔治三世砒霜中毒的原因，也是因为他患有的精神问题需要砒霜来治疗。 我国文化中自古以来就有「以毒攻毒」的理念，对「砒霜」的药用价值也早有研究。但真正将砒霜入药带入现代医学的，还要从几个中国学者说起。砒霜抗癌第一战1971 年，在哈尔滨医科大学附属第一医院工作的张亭栋从同事韩太云得知到一个治疗淋巴结核的老方，老方中含有用含砷、汞和蟾毒等多种剧毒物质。这个方子在民间也被用来治疗癌症。 张亭栋也发现这个药方中的砒霜，也就是三氧化二砷（以下简称 ATO），是该方中唯一有效的治疗性分子，汞和蟾毒反而会导致严重的副作用。 图片来源：知网 1973 年，张亭栋与韩太云在当地的《黑龙江医药》发表了一篇题为《

2020 年 12 月 25 日世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了最新的 2020 全球癌症负担数据，去年全球新发癌症病例 1929 万例，癌症死亡病例 996 万例。随着人口老龄化加剧、癌症风险因素流行率显著增加，预计未来 20 年，负担将增加 50%，届时全新新发癌症病例数将达到近 3000 万 [2]。 这样的数字真的是让人触目惊心！ 癌症患者死亡的主要原因即癌症转移，其中肝脏是最常发生癌症转移的器官之一。据金鑫等 Nature 最新的癌症转移图谱显示，以乳腺癌为例的研究中发现，肝脏转移是仅次于脑部转移的第二大器官 [3]。 密歇根大学 Michael Green 博士等在他的工作中也注意到，肝脏转移的癌症患者与其他部位转移的患者相比病情恶化更为严重。不仅如此，这部分群体在接受免疫治疗时，疗效极为有限。 2021 年 1 月 5 日凌晨，密歇根大学 Michael Green 和 邹伟平教授团队在 Nature 子刊 Nature Medicine 在线发表题为 Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via

2020 年结构生物学突飞猛进，取得了令人瞩目的成就！ 疫情初期，面对新型的冠状病毒，结构生物学家们争先恐后的对病毒结构进行了深度解析，一系列的研究成果为后续的抗体检测、中和抗体、疫苗研发等提供了坚实的结构基础； 2020 年 10 月，Nature 「背靠背」发表文章，将人们利用冷冻电镜的观测精度扩展到了原子分辨率级别，高达 1.2 Å 的分辨率下，蛋白原子结构清晰可见，与电子密度图完美契合； 2020 年 12 月，由 Google 旗下 DeepMind 开发的 AI 系统 AlphaFold，在精确预测蛋白质的 3D 结构上取得突破性进展，被誉为半个世纪以来最重要的突破之一。 普林斯顿大学分子生物学系颜宁教授作为活跃在最前沿的结构生物学家，也是最高产的生物学家之一。2021 新年伊始，1 月 5 日颜宁团队与清华大学尹航团队即合作在 PNAS 发表最新的学术论文，借此机会，丁香学术梳理了近 1 年颜宁团队主要研究成果，来看看大牛如何玩转结构生物学的！ 2020 年到今日，颜宁教授已发表 10 篇顶刊论文（2 篇 Nature, 2 篇 Cell, 4 篇 PNAS, 1 篇 N

近几年，肿瘤免疫治疗研究不断升温，特别是抗 PD-1 抗体治疗在霍奇金淋巴瘤、肝癌、非小细胞肺癌和食管鳞癌等癌症中表现出卓越的疗效。但是肿瘤免疫治疗对许多起源于上皮组织的实体瘤疗效有限，包括三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌（TNBC）有很高的转移扩散倾向。虽然近期抗 PD-L1 抗体联合紫杉醇在治疗转移性 TNBC 上表现出不错的效果，但仍然有大量的患者未能从免疫治疗中获益。因此，解析 TNBC 肿瘤免疫逃逸机制显得尤为重要！2020 年 12 月 31 日，哈佛医学院的 Kai W. Wucherpfennig 教授在 Cancer Cell 上在线发表了题为 Integrin αvβ6–TGFβ–SOX4 Pathway Drives Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer 的研究成果。 图片来源：Cancer Cell该研究发现，整合素 αvβ6–TGFβ–SOX4 途径驱动三阴性乳腺癌的免疫逃逸，在 TNBC 的耐药机制方面发挥着重要的作用。TNBC 细胞对细胞毒性 T 细胞的耐受性由哪些基因调控呢？研究团队采用 CRISPR/

心力衰竭是导致死亡的主要原因。如果说心脏是永不止息的「发动机」，那么心力衰竭就是「发动机燃料不足」，导致发动机缺乏动力。说的专业化一些，就是心力衰竭的心脏无法利用循环养分来满足其代谢需求。因此，了解心脏在健康和疾病状态下是如何使用「燃料」的，对于了解疾病中异常的心脏代谢是十分重要的。2020 年 10 月 16 日，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在 Science 杂志上发文，报道了人类心脏燃料使用情况的全面和定量信息，通过对 110 位患者的动脉，冠状窦和股静脉的血液进行了代谢组学研究，量化了人类心脏和腿部对 277 种代谢物（包括所有主要营养素）的摄取和释放，绘制了一幅心脏代谢图谱 [1]。图片来源：Science同一机体，不同的燃料使用模式在了解这项研究的发现之前，我们简单回顾一下哪些物质可以作为人体的「燃料」。人体重要的三大营养物质：糖类、脂肪、蛋白质，它们是维持正常生命功能的保证，在体内都可以进行氧化分解，作为能源物质使用。但它们供能有着先后顺序，通常上它们按照糖类、脂质、蛋白质的顺序供能。但是这个顺序只是通常上的，由于我们的机体各部分结构和功能的差异，自然对

恶性肿瘤，以及它的别名「癌症」，在当今社会已成为了人人闻之色变的疾病。与之享有同样恶名的，还有从 2020 年年初开始肆虐的新冠肺炎。Cancer 与 COVID-19，这两个 C 字辈的「恶徒」，成为了全世界人民的梦魇。 随着新冠在世界范围内的失控，恶性肿瘤患者感染新冠也变得不再罕见。可谁又能料到，这两种疾病的相遇，却给了一些人「生的希望」。 2021 年 1 月 2 号，来自英国皇家康沃尔医院的 Sarah Challenor 与 David Tucker 医生，在 British Journal of Haematology 刊登了一篇题为 SARS‐CoV‐2‐induced remission of Hodgkin lymphoma 的病例报告 [1]，报道了一位霍奇金淋巴瘤患者在感染新冠后，体内淋巴瘤神奇的消退。 向死而生 新冠确诊前后淋巴结病变对比图片来源：British Journal of Haematology 患病者是一位 61 岁的老人，三年前因终末期肾衰竭后的肾移植失败而停止免疫抑制治疗，时日无多。雪上加霜的是，该患者随后还被诊断出患有 III 期霍奇金淋巴瘤

抽刀断水水更流，举杯消愁愁更愁，古人口中的「白发三千丈」并非戏剧效果，白发魔女可能确实存在。这一现象已被 Nature 盖章证明，大自然还有多少神奇奥秘是我们不知道的？本周学术君继续为大家分享 CNS 里那些令人耳目一新的学术研究，共探生命之美！ 1. Nature：解密哺乳动物祖先的基因组图谱 单孔目动物（以真正的生物活化石鸭嘴兽和短鼻针鼹为代表）排尿、排便、生殖都共用一个孔，在哺乳动物和演化研究中备受研究者关注。 2021 年 1 月 6 日，深圳华大生命科学研究院、昆明动物研究所及哥本哈根大学张国捷教授团队、浙江大学周琦教授团队和澳大利亚阿德莱德大学 Frank Grutzner 教授团队联合在 Nature 杂志上发表论文 Platypus and echidna genomes reveal mammalian biology and evolution， 绘制出鸭嘴兽和短鼻针鼹的高质量基因组，跨越 1.8 亿年，重建了现生哺乳动物共同祖先的基因组图谱。 研究团队突破了性染色体组装的技术难题，构建得到了优质的单孔目参考基因组，为研究人员深入理解物种演化过程的分子机制提供参考。

尽管新冠疫情给大家的研究工作带来了诸多不便，但回顾 2020 年，国内免疫学界还是给大家带来了不少令人印象深刻的工作 —— 肿瘤免疫的继续推进、神经免疫的开创发现、免疫在新冠研究中的大放异彩……今天丁香学术和大家一起来细数这些精彩研究～Let's go!1. CAR-T 治疗为何会诱导炎症因子风暴的发生？嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法为人类战胜癌症带来胜利曙光。然而，CAR-T 治疗却会带来严重的副作用 —— 炎症因子风暴（Cytokine release syndrome，CRS）。2020 年 1 月 17 日，中国医学科学院北京协和医学院黄波教授团队在 Science Immunology 上发表了题为 Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome 的研究成果 (1) ，引起行业内外广泛的关注！图片来源：Science Immunology这项研究发现 CAR-T 细胞通过释放颗粒酶 B 快速激活靶细胞中的 caspase 3。活

几十年来，心脏疾病一直是全球范围内导致死亡的主要原因。近日，频频传来年轻人轰然倒下的噩耗，25 岁童星心肌梗死，22 岁女员工加班回家路上猝死….. 如此种种，让人惋惜，不寒而栗。心源性猝死可能是其中重要的原因之一。各种不良生活习惯对心血管造成长期损害，导致心血管疾病，它更像是一个隐性的炸弹，严重威胁生命健康。根据《中国心血管健康与疾病报告 2019 概要》，中国心血管病防治工作面临着严重挑战，据估计全国心血管疾病患者高达 3.30 亿，且患病率及死亡率仍处于上升阶段，并呈现年轻化。鉴于心血管疾病的极大危害性，有关心血管疾病防治的研究，对于降低心血管病发病率，提高患者生活质量，改善预后有着重要意义。今天，丁香学术为大家盘点了 2020 年十大心血管领域前沿进展，其中囊括了心脏病干细胞治疗、心脏代谢组学、肠道微生物、心脏单细胞图谱、猪心移植、人造血管、高血压定义、秋水仙碱老药新用... 诸多顶级期刊基础与临床研究进展，与读者共飨。 1、Nature：南大鼓楼医院王东进完成「世界首例」心脏病干细胞治疗几十年来，心脏病是世界范围内导致死亡的主要原因，研究人员一直试图用成年干细胞治疗心脏病，但

植物自诞生以来，距今数十亿年，在残酷大自然演化过程里，不会说话、不会跑的植物是如何自保的？好奇的人们从未停止过探索大自然奥秘的脚步。 本周学术君继续为大家带来 CNS 一系列有趣的研究，感知科学之美。 1. Nature: 揭示固有免疫系统调节因子 STING 感知疼痛机制 STING 是固有免疫系统调节因子，机体发生瘙痒、红肿和疼痛等现象时，启动 I 型干扰素信号系统。然而，STING 与感知疼痛的神经元间关系尚不明确。 2021 年 1 月 13 日，美国杜克大学的纪如荣团队在 Nature 杂志上发表研究论文 STING controls nociception via type I interferon signalling in sensory neurons。 该工作证实 STING--I 型信号通路是调节机体感知疼痛的关键因素，或可是缓解及治疗慢性疼痛的靶点之一。首先，研究者向小鼠脊椎内注射 STING 激动剂，结果表明小鼠的运动性能不变，感知疼痛的阈值显著提高。排除机体激活成瘾机制，证明 STING 激动剂能够减弱疼痛感知。 该研究进一步揭开了免疫系统和疼痛关系的神秘面

民以食为天，生活中离不开一个「吃」字。探究各种饮食方法对健康和寿命的影响一直是研究的热门领域！其中膳食脂肪如何影响健康，一直存在争议。虽然，饮食建议普遍提倡，合理膳食中脂肪供给量占膳食总能量的比例上限值应低于 30%。但是，近年有研究指出，高脂肪饮食降低了死亡和心血管疾病的风险 (1)。然而，膳食脂肪所占比重对健康的长期影响仍然未知。2021 年 1 月 12 日，哈尔滨医科大学孙长颢、李颖、牛玉存团队在 Cell Metabolism 杂志上在线发表了题为 An isocaloric moderately high-fat diet extends lifespan in male rats and Drosophila 的研究成果 (2)。该项研究发现等热量中等高脂饮食（IHF）能通过降低游离脂肪酸（FFA）延长雄性大鼠和果蝇的寿命，并提出一种由 FFA 调节的新型衰老机制。图片来源：Cell Metabolism研究内容1. 等热量中等高脂肪饮食（IHF）显著延长雄性大鼠的寿命和健康寿命三组 Wistar 大鼠分别饲喂正常饲粮、中等高脂肪饲粮 (IHF) 和高脂肪饲粮 (FHF)

高福院士 2020 年研究成果汇总！高福，中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室主任、中国科学院院士、美国科学院外籍院士、中国疾病预防控制中心主任、国家自然科学基金委员会副主任。图片来源：中国科学院学部主要研究领域：囊膜病毒与结构免疫学，重点关注以流感、新冠为代表的新发、再发传染病，研究病毒宿主互作模式、跨种传播机制以及病毒特异性的 T 细胞免疫与分子识别等。近年来在 Cell, Nature, Science, The Lancet, PNAS 等顶级期刊发表多篇论文。 2020 年，高福院士和他带领的团队，在传染病研究领域尤其是对新冠病毒的研究，获得了丰厚的研究成果。其带领团队先后研发出新冠病毒治疗性中和抗体和疫苗，在新冠病毒溯源、跨种传播机制方面也有着突出的研究成果。 图片来源：Web of Science以下，小编选取了其中 10 项，介绍高福院士及其团队在 2020 年最有代表性的研究成果。 1、揭示 MERS-CoV 与 7 种蝙蝠 CD26 结合的分子基础DOI: 10.1128/JVI.01387-19自 2012 年鉴定出中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-

我们从哪里来，到哪里去？原来人类曾经是条鱼，自由自在地在水中游动！最新 Nature 研究首次揭示从鱼进化到人的演变机制，大自然的神奇真是令人神往。 本周学术君继续为大家分享 CNS 最新研究，共探生命奥秘！ 1. Nature: 揭示 DNA 断裂诱导修复的新机制 双链 DNA 断裂是一种严重的 DNA 损伤形式，机体通过断裂诱导复制过程进行 DNA 合成修复。 2021 年 1 月 20 日，美国爱荷华大学的 Anna Malkova 等团队在 Nature 杂志上发表论文 Tracking break-induced replication shows that it stalls at roadblocks。该工作开发出 AMBER（Assay for Monitoring BIR Elongation Rate）新型实验技术用以追踪酿酒酵母中的生理动态，揭示了 DNA 断裂诱导复制机制，阐述了转录活跃区域、重复序列等复制障碍区域对该机制的重要影响。 图 1：来源 Nature 2. Nature: 调控因子参与溶解性细胞死亡 细胞质膜破裂是溶解性细胞死亡的最终事件，释放细

每年国际顶级期刊 Nature Methods 杂志会对上一年的研究成果以及热点研究做个总结，并筛选出他们认为最有价值的技术成为年度技术方法。 近日，Nature Methods 公布了 2020 年年度技术方法，「空间转录组学技术」这一新兴领域勇夺桂冠！ 图片来源：Nature Methods 与前期推出了任何一种年度技术方法不同，空间转录组学技术能够在阐明细胞的异质性和定义细胞类型的同时保持其空间信息。今天，我们来细品这项技术，到底是什么，怎么做，怎么用。 「果汁」→「沙拉」→「水果派」—— 什么是空间转录组？ 品尝一杯果汁，我们可以通过味道判断有橙子、苹果、草莓或者其他类型水果的存在，但我们却无法得知每种水果的具体比例。正如 Nature Methods 在报道中提到的一样：传统的转录组测序就如同制作这样一杯水果冰沙，我们需要把所研究的样本研磨成匀浆。最终得到的是组织细胞中平均的 mRNA 基因表达情况，这种分析会把细胞间的差异屏蔽掉。研究人员无法分辨出某些基因的上调或下调是来自某个细胞亚群还是来自整个细胞群体。随着技术的进步，单细胞测序技术应运而生。该技术最大的革新在于把单个细

多年来，科学家们一直致力于探究生活在人体内的微生物对人类健康和疾病的影响。近来随着肠道微生物组研究的进展，人们发现肠道微生物组是多种炎症、神经系统疾病和肿瘤疾病的重要调节因子。肠道微生物组的组成和 (不) 平衡与各种疾病相关，特别是慢性炎症性肠病 (CIBD) 等。然而，微生物组与疾病发展之间的因果关系以及个体微生物组组成的决定因素在很大程度上仍然无法解释。 2021 年 1 月 18 日，德国基尔大学临床分子生物学研究所 Andre Franke 教授领导的研究团队在 Nature Genetics 杂志上在线发表了题为 Genome-wide association study in 8,956 German individuals identifies influence of ABO histo-blood groups on gut microbiome 的研究成果。 该项研究通对 8,956 名德国人进行 GWAS，发现 38 个遗传位点与单个细菌和整体微生物组组成密切相关，明确了 ABO 血型抗原和 FUT2 分泌状态与拟杆菌和费氏杆菌属之间存在显著关联。背景知识ABO

以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockades, ICBs）在实体瘤中「大杀四方」，取得了传统治疗方法未有的良好疗效，逐渐成为了继手术、放疗、化疗、靶向治疗后又一种重要的肿瘤治疗手段。然而，免疫检查点抑制剂在实体瘤中的总体有效率依然仅有 20-30%。目前的 PD-1/PD-L1 等抗体类药物治疗依然存在着一些不可避免的问题， 如致命的免疫相关不良事件 (irAE)、复杂的生产工艺、高昂的成本等。此外，基于抗体的 ICBs 通过构象封闭肿瘤细胞表面的 PD-L1 而达到治疗效果。这种阻断作用是暂时的，可能由于细胞内 PD-L1 主动重新分布到细胞膜而减弱，导致治疗效果受损。 福州大学的杨黄浩团队将二甲双胍「老药新用」，研制出了一种自组装的纳米片（MS NPs）。该纳米片是由二甲双胍 Met（作为一种免疫佐剂）和抗癌药物 SN38（即 7 - 乙基 - 10 - 羟基喜树碱，作为一种 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂）组装而成。其作用机制不同于传统的抗体类 ICBs，这种纳米片主要是干扰内源性的 PD-L1 表达，进而达到了类似

这已经是两个月内西湖大学施一公教授继一篇 Cell、一篇 Science 后的第三篇顶刊文章了！ 消息灵通的读者可能已经获悉，施一公教授这篇文章首次解析了人源次要剪接体激活状态下的原子结构。 图片来源：Science 说实话，每次看到大佬们在 CNS 发表结构生物学的文章都会又兴奋，又有那么一点点酸... 看热闹自然好，如果能直接对我们的研究有启发，直接应用在药物靶点开发、疾病治疗等等领域就完美了！ 接下来，丁香学术将为大家分析下，万蕊雪 / 施一公教授此次的研究成果会让哪些研究直接收益。 什么是剪接体？ Pre-mRNA（前体 RNA）剪接是真核生物基因表达的关键环节，是去除非编码的内含子序列的重要步骤。 每个人体细胞中包含约 10 万个剪接体，负责去除超过 20 万种不同的内含子序列。人体中的剪接体有 2 种，99.5% 的内含子去除由主要剪接体完成（major spliceosome），而次要剪接体（minor spliceosome）则处理剩余的 0.5%。[1] 很多剪接体蛋白都具有特异性的 RNA 识别活性，与小核 RNAs（small nuclear RNAs，snR

2015 年初冬，西安医学院的楼顶上传来阵阵凄惨的哀鸣。图片来源：中国实验动物学会数只实验用犬曝尸楼顶，身上还有着触目惊心的伤口。很明显，他们经历过医学实验。更残忍的是，在这些实验用犬尸体的旁边，还有着几只经历过实验操作，却没有被处死实验用犬在哀嚎。它们的伤口裸露在外，身边是同伴们的尸体。这些可怜动物们的哀鸣，就这样回荡在寒冷的西安医学院校园。媒体对该事件的曝光，将中国实验动物福利的保障推上了风口浪尖，让公众开始关注这些为人类失去生命的生灵们。让这些实验动物有一个体面的死亡就是实验动物福利的一切吗？问题显然没有这么简单。图片来源：Science2021 年 1 月 12 日，Science 上刊登一篇关于实验动物的评论文章，援引了同日发表在 Scientfic Report 上一项研究。该研究报道，在美国，99.3% 的实验动物是大鼠与小鼠，也就是我们熟知的「小白鼠」。美国每年使用的「小白鼠」总量为 1.13 亿只，其中有 4450 万可能遭受着痛苦实验的折磨。但就算有如此多是的「小白鼠」被迫为科学「献身」，也无法满足人类研究的需要。实际上，「小白鼠」作为生物医学研究明星的历史非常之短

「你说我导怎么那么 push，成天催啊催的。」「可别提了，我导那才叫一个脾气差。」这样的对话想必没少出现在学生之间的交流中。诚然，导师虽说就这么两个字，但是不同的导师性格也大有不同，有的导师脾气火爆，宛如李云龙附体，也有导师沉稳如山，颇有狄仁杰的做派…...咦，要是这些影视作品里的经典角色成为了博导。那，课题组会是一副怎么样的景象？01 亮剑 — 李云龙要是李云龙当上了博导，在面对论文被拒稿时，他可能是这样的：「他审稿人是拒稿星来的吧，拒稿星人打娘胎里就会拒稿。」「不把你这破烂稿子发出去，我李云龙誓不为人！」「到了这个份上，咱不会别的，就会重投！」在面对基金没通过的窘境时，他可能是这样的：「明知道是申不上，也要亮出本子，没有这个勇气就别申基金！」当遇到不靠谱的学生时，他的暴躁也在预料之中：「咱们课题组就这规矩，有能耐的就发论文，没能耐的就延毕，谁让你小子不争气啊？」「你小子还敢发牢骚，小心老子不给你改 paper 了。」02 神探狄仁杰 — 狄仁杰俗话说的好，不关心学生想法的导师，不是好导师。如果咱导师是神探狄仁杰中的狄阁老，咱可得有的头疼了：「小林，你怎么看？」「小王，你怎么看？」「

Hutchinson-Gilford 早衰综合症（HGPS 或早衰症）通常是由编码核纤层蛋白 A 的基因 LMNA 中 C・G 基因突变为 T・A（c.1824 C> T；p.G608G）引起的。这种突变导致 RNA 错剪，产生早老素（progerin）。早老素是一种有毒蛋白，可引起快速衰老，导致早衰儿童的寿命大约只有 14 岁。尽管治疗早衰的策略例如全面抑制蛋白质法尼基化（farnesylation）可为患者带来益处，但尚没有报道可以直接逆转 HGPS 突变的方法。2021 年 1 月 6 日，哈佛大学化学与化学生物学系的 David R. Liu 教授在 Nature 上在线发表了题为 In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice 的研究成果。该研究构建了一种腺嘌呤碱基编辑器（ABE），在无需断裂双链 DNA 的情况下，可将 LMNA 中 A・T 碱基对转化为 G・C 碱基对，在体外和体内都明显降低早老素的产生，为治疗 HGPS 提供了可能。 图片来源：Nature什么是 A