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结合细胞在组织中分布的位置信息和转录组基因表达信息，了解细胞在空间背景下的异质性。

重新定义疾病-细胞-基因间的关系，精确到单个细胞级别的测序从过去的天文数字变为可能。

火树银花合，星桥铁锁开，元宵节的结束意味着热热闹闹的年味告一段落。 本周学术君继续带来最新一周的 CNS 进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Neuron：发现五羟色胺调节关联学习记忆的时间窗口 条件刺激 (CS) 与非条件刺激 (US) 的重合是维持联想学习的必要条件，其机制不明。 2023 年 1 月 26 日，北京大学李毓龙团队在 Neuron 杂志发表研究论文 Local 5-HT signaling bi-directionally regulates the coincidence time window for associative learning。 该研究发现由 DPM 神经元释放的 5-羟色胺 (5-HT)，能够双向调控果蝇嗅觉学习的一致性时间窗口，并影响蘑菇体 (MB) 凯尼恩细胞 (Kenyon cells, KCs) 的突触可塑性，刻画了一个感知时间巧合和确定环境事件之间因果关系的模型回路。图 1：来源 Neuron 2. eClinicalMedicine：超加工食品增加癌症风险 俗话说，病从口入，饮食习惯的好坏很大程度上影响人们的健康状况。 2023 年

研究背景1851 年，德国内科医生卡尔·温德利希（Carl Wunderlich）在德国莱比锡市收集了 2.5 万人的腋下体温数据，并首次计算出了 37 ℃ 这个平均正常值，将其确认为人体体温的标准数值。然而，近年来，越来越多的研究发现，人类的体温似乎正在下降。2019 年 1 月 7 日，美国斯坦福大学医学院教授朱莉· 帕森内特（Julie Parsonnet）团队在 elife 发表了一项研究成果，发现自 19 世纪以来，成年人的平均体温在持续下降，不到 200 年间下降了 0.4℃，从 37℃ 降到 36.6℃。但人类体温悄然变低这一现象背后的原因仍未可知。近日，一项发表在 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine（IF = 30.528）杂志上的研究指出，肠道微生物组是体温的潜在调节器，无论是在健康和危及生命的感染中。图片来源：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 研究内容 肠道菌群会影响脓毒症患者的体温变化 这项研究由密

研究背景 维生素 D 是参与许多生物过程的必需营养素，最显著的是帮助我们的身体吸收矿物质，如钙和镁。人体获得维生素 D 的方法主要有两种，一种是晒太阳，另一种是通过食物摄取，维生素 D 主要存在于海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉中。据估计，全球 30%～60% 的人存在维生素 D 缺乏或不足，但维生素 D 缺乏症通常可以通过补充剂来治疗。 来自实验室研究、流行病学研究和临床研究的多项证据也表明，维生素 D 可能在癌症和心血管疾病的发生和进展中发挥作用，维生素 D 也长期以来被用于预防和治疗骨骼相关疾病。然而，补充维生素 D 到底有无健康益处一直存在争议。 由此，便促使了最初的 VITAL 试验。这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，涉及 25871 名美国参与者，其中包括 50 岁以上的男性和 55 岁以上的女性，调查了服用维生素 D 或 omega-3 补充剂是否可以降低患癌症、心脏病、中风等多种疾病的风险。 VITAL 试验已发表的结果表明，虽然在整个队列中补充维生素 D 对预防癌症、心脏病发作或中风几乎没有益处，但 BMI 与癌症发病率、癌症死亡率和自身免疫性疾病发病率之间存在统计学相关

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。与同为东亚地区的日韩两国早期胃癌比例高相比，我国胃癌患者在确诊时近 80% 为进展期胃癌。规范化的外科手术仍然是胃癌根治性治疗的核心，而围手术期综合治疗则是进一步提高进展期胃癌疗效的重要突破口。当前，以靶向和免疫为主导的新型药物治疗在肿瘤研究领域中如火如荼，而化疗仍是其中非常重要的基础治疗。业已发现，不同胃癌患者对化疗的获益具有明显差别，包括但不仅限于肿瘤异质性、患者自身免疫状态等多个因素可能与胃癌患者的化疗疗效相关，多项研究从肿瘤局部免疫微环境的角度探索个中机制，以寻求可被干预的新靶点。而基于系统免疫水平，从新的角度去理解肿瘤患者综合治疗疗效差异产生的原因和机制，有望带来新的研究突破。2023 年 1 月 31 日，复旦大学附属中山医院胃癌中心孙益红/汪学非/崔越宏团队在 Cell Press 细胞出版社旗下期刊 Cell Reports Medicine 杂志在线发表发表了题为 Multiplex immune profiling reveals the role of serum immune proteomics in predicting re

全世界范围内，每年因癌症死亡的人数突破千万，给社会和个人带来沉重的负担，令人「谈癌色变」。目前，攻克癌症多采用综合治疗，以外科手术、化疗、放疗相结合为主，根据个体差异结合靶向治疗与生物治疗等方式，提高预后效果和患者生存率。 然而，抗击癌症过程中，除了巨大的经济支出，患者所受到的生理和心理痛苦亦是不可避免的，极大地影响癌症患者的生活质量和治疗依从性。因此，通过接种疫苗的方式来预防和治疗癌症，一直是医学研究者的梦想。 2023 年 1 月 31 日，美国西北大学国际纳米技术研究所 Chad A. Mirkin 院士团队在 Nature Biomedical Engineering 杂志发表研究论文 Multi-antigen spherical nucleic acid cancer vaccines，该研究开发了一种显著提高多种癌症疫苗效力的新方法。 研究人员利用化学和纳米技术，改变了疫苗上抗原和内源性佐剂的结构位置（抗原靶向免疫系统，佐剂是增加抗原有效性的刺激剂），大大提高了疫苗的性能。这一突破性的疫苗设计原则使得靶向癌细胞的 T 细胞数量增加了一倍，将这些细胞的活性提高了 30%，并

肿瘤微环境因素引起的免疫抑制性反应是导致 T 细胞免疫治疗效果不佳的一大主要诱因。这些不利的微环境因素能够诱导 T 细胞的代谢压力并损害线粒体健康，最终导致肿瘤浸润 T 细胞（TILs）代谢紊乱及功能耗竭。已有报道显示肿瘤组织中低糖、低氧以及高胆固醇的微环境抑制了 TILs 的扩增，分化及效应功能【1-3】。 然而，有趣的是，叶丽林团队发现 TILs 中仍保留了一群具备一定自我更新能力且具有抗肿瘤效果的 TCF1+ T 细胞亚群，即「干性样」肿瘤浸润 T 细胞（stem-like TILs）【4】。「干性样」肿瘤浸润 T 细胞是响应免疫检查点治疗（如 anti-PD-1 治疗）的主体细胞群体，了解这一群体细胞产生及维持的内外在因素对于优化提高免疫治疗策略具有重要指导意义。然而，对于「干性样」T 细胞亚群在肿瘤微环境中是如何维持并存在的，目前研究的还不是很清楚。Nicholas P. Restifo 团队分别在 2016 年及 2019 年报道了肿瘤组织中过载的钾离子在抑制 TILs 效应功能的同时，通过重塑 T 细胞内的代谢维持了 TILs 的干性及自我更新能力【5,6】。 酸性微环境

导读 目前，塑料生产时使用的许多内分泌干扰化学物质 (EDCs) 已成为影响健康的重大隐患，塑料基化学双酚 A (BPA) 和许多邻苯二甲酸酯增塑剂与人类代谢疾病风险增加有关。其中，BPA 对健康的不良影响已被广泛研究，邻苯二甲酸酯暴露也被证明与人类心脏代谢疾病风险增加和死亡率增加有关。 除了影响成人健康外，父母接触环境中的有毒物质（包括塑料相关的 EDCs）还会导致代谢障碍，包括肥胖和糖尿病，并且这些代谢疾病风险可能会传播给他们的后代。例如，环境压力诱导的表型可以在种系中「记忆」并传递给后代。 不过，这些研究数据大多数来自于产妇接触后对子代健康的影响。然而，新出现的证据表明，表观遗传也可能发生在父系和后代之间，它们以非 DNA 序列为基础的方式传递这种表型。其中，精子小非编码 RNA (sncRNAs)，包括 rRNA 衍生的小 RNA (rsRNAs) 和 tRNA 衍生的小 RNA (tsRNAs) 组成「精子 RNA 密码」，它们携带重要的表观遗传信息，可诱导父系获得性代谢障碍的代际传递。 2023 年 1 月 23 日，来自加州大学河滨分校的研究团队在 Environmen

新冠肺炎中的NK细胞功能障碍（dysfunction）及策略1. COVID-19的免疫学特征新冠病毒感染疾病（COVID-19）这场持续存在的大流行在全球范围已感染数亿人口，而且造成了数百万人口的死亡。SARS-CoV-2 感染在大多数情况下的特征是发热、疲倦和干咳等轻度症状。在极少数情况下，可以导致严重的并发症，如细胞因子释放综合征(CRS)，噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这些严重并 ...

2020年开始的新冠疫情对人类社会的生存和发展构成了严重的挑战，尽管有相当部分人群施打了疫苗，但病毒不同变异株的出现降低了疫苗的有效性，这就需要其他策略来预防及治疗COVID-19，特别是对于免疫系统受损且发生严重COVID-19的风险增加的患者。已有研究表明，T细胞免疫疗法被证明是治疗免疫系统受损患者的病毒性疾病的有力工具。使用病毒特异性T细胞治疗疾病已经被证明是一种成功的策略，对EB病毒（EBV）、巨细胞 ...

假期转瞬即逝，美好的时光匆匆而过。想必小伙伴们新的一年又有新的科研目标。本周学术君继续带来最新一周的 CNS 进展，助力大家勇攀科研高峰！1. PNAS：新年开门红，颜宁团队首个研究成果发表电压门控钠通道 Nav1.6 的功能异常可能导致癫痫等神经系统疾病。2023 年 1 月 25 日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队在 PNAS 杂志发表研究论文 Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6。该研究揭示了总体分辨率为 3.1 Å、人电压门控钠通道 Nav1.6 的冷冻电镜结构，揭示了一种涉及 Trp302 和 Asn326 的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及 β1 亚基，稳定了重复 I 中的细胞外环，对相关的 Nav1.6 突变进行定位，为治疗癫痫等神经疾病提供了结构基础。图 1：来源 PNAS 2. Nature Communications：长期服用他汀类药物加剧糖尿病肾病风险 慢性他汀类药物对糖尿病肾病的有效影响是否大于有害影响，目前情况不明。 2023 年 1 月 24 日，中山大学蔡卫斌团队在

课程介绍：1.精子冷冻的原理及发展；2.为什么要做精子冷冻；3.怎么做小鼠精子冷冻；4.精子冷冻的异常情况；5.精子冷冻存在的难点。

课程介绍：1.胚胎移植的新应用；2.小鼠胚胎移植的技术种类；3.小鼠胚胎移植步骤；4.影响胚胎移植效率的关键因素；5.常见问题和解决办法。

课程介绍：1.小鼠基因型鉴定要点；2.基因鉴定常见问题处理。

课程介绍：1.小鼠精子冷冻复苏；2.小鼠胚胎冷冻复苏；3.小鼠体外受精；4.小鼠胚胎培养。

课程介绍：1.小鼠遗传分类；2.不同小鼠的配繁路线；3.小鼠繁育记录；4.案例分享。

一、小鼠腹腔注射腹腔注射是常见的给药方式，尤其是在麻醉时。常见的麻醉方法均是麻醉药物腹腔注射。1. 小鼠腹腔注射可以用 1 mL 的注射器，配合 4 号针头。2. 腹腔注射时右手持注射器，左手的小指和无名指抓住小鼠的尾巴，另外三个手指抓住小鼠的颈部，使小鼠的头部向下。这样腹腔中的器官就会自然倒向胸部，防止注射器刺入时损伤大肠、小肠等器官。进针的动作要轻柔，防止刺伤腹部器官。3. 尤其是对于体重较小的小鼠，腹腔注射时针头可以在腹部皮下穿行一小段距离，最好是从腹部一侧进针，穿过腹中线后在腹部的另一侧进入腹腔，注射完药物后，缓缓拔出针头，并轻微旋转针头，防止漏液。4. 小鼠腹腔注射的给药容积一般为 5-10 mL/kg。 二、小鼠静脉注射这也是常见的操作，稍微有点难度，没有指导的话，一开始可能会感觉有点手足无措。但是可以肯定的说，只要掌握了方法，小鼠的尾静脉注射还是很容易的。1. 首先要固定小鼠，最简单的固定方法就是把小鼠放在盒子里面，让它的尾巴伸在盒盖的外面，用手抓住小鼠尾巴，轻轻往外拽，就可以固定好小鼠了。这种固定方法，小鼠可以在盒子里面活动，固定的也不是很牢固，但是只要你尾静脉注射的手

前言相对于过去常用的肿瘤细胞接种和免疫缺陷小鼠模型，基因修饰小鼠（GEM）模型是建立在天然完整免疫条件下的原发（de novo) 肿瘤，因此，作为肿瘤学研究的工具 , GEM 模型更能模拟人肿瘤的组织病理学和分子学特征，表现为有更好的遗传异质性，其优势在于能反映肿瘤细胞自身，以及肿瘤微环境中细胞等相互作用因素，包括具有引起原发肿瘤开始形成到发展为转移性疾病的能力。GEM 模型的建立及应用极大促进了肿瘤学研究领域发展与进步。目前，GEM 模型已成功应用于验证潜在肿瘤基因与药物靶点，考核治疗效果，分析肿瘤微环境影响，以及评价药物耐药性机制等研究领域。而且，结合临床病人研究与构建更加合理有效的 GEM 模型，优化肿瘤干预的临床前试验，无疑将进一步促进肿瘤治疗新策略的研发，提高其有效转化为临床上实际应用的成功率。目前肿瘤学研究面临的主要挑战肿瘤学研究及肿瘤治疗在临床上仍然面临着许多挑战，其中抗肿瘤药物耐受性的形成和肿瘤转移性疾病是当前面临的两个重要现实难题。抗肿瘤耐药性的产生是由于异质性肿瘤中的原发突变的出现，或治疗前耐药克隆的大量生长引起的，而现有靶向抗肿瘤制剂的单一疗法，或化学药物疗法都无

小鼠和大鼠可谓是生命科学实验室里的明星，成功的小鼠和大鼠模型可谓是 「生命科学的好帮手」。很多人想自己设计或是了解条件性基因敲除小鼠，此文供参考。条件性基因敲除小鼠的设计利用了 Cre/LoxP 或 Flipe/Frt 原理。它们都是位点特异性重组 酶系统。这里以 Cre/LoxP 系统为例。比如在待敲除的一段目标 DNA 序列的两端各放置一个 loxP 序列，得到 flox(flanked by loxP) 小鼠。将 flox 小鼠与带有细胞特异性表达 Cre 的小鼠交配繁殖，以获得在特定细胞里把目标基因敲除掉的小鼠，即条件性基因敲除小鼠。此外，若与控制 Cre 表达的其他诱导系统 (比如 CreERT2) 相结合，还可以对某一基因同时实现时空两方面的调控。Cre/loxP 系统来源于噬菌体，可以介导位点特异的 DNA 重组 。该系统含有两个组成成分：一个是一段长 34bp 的 DNA 序列 (LoxP 序列)，含有两个 13 bp 的反向重复序列和一个 8 bp 的核心序列。 LoxP 的方向由中间这 8 个碱基决定。这段 LoxP 序列是 Cre 重组酶识别的位点。另一个组成部分