文献速递｜Science 子刊 ：少突胶质前体细胞调控免疫反应及多发性硬化症早期脱髓鞘新机制

2025 年 4 月 2 日，由陆军军医大学牛建钦教授、万瑛教授与中山大学附属第七医院易陈菊研究员联合带领的研究团队在 Science translational medicine 上发表研究论文，首次揭示了少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte precursor cell, OPC）在多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）早期病理过程中触发免疫反应级联激活，并导致快速脱髓鞘的新机制。

MS 是一种以中枢神经系统脱髓鞘为核心病理特征的自身免疫性疾病，全球患者超 280 万。其典型表现为免疫细胞异常浸润引发的神经髓鞘损伤、轴突退化甚至不可逆的神经功能障碍 ^[1]。尽管现有疗法可延缓疾病进展，但早期病理机制不明、缺乏特异性干预靶点仍是临床面临的重大挑战。陆军军医大学牛建钦教授团队前期研究发现，MS 患者脑内 OPC 存在 Wnt 信号通路异常激活现象，且其病理复杂性远超小鼠模型，但此类病理性 OPC 如何驱动疾病进展尚不清楚 ^[2,3]。近日，研究团队在 Science translational medicine 发表论文揭示：MS 病理条件下，OPC 的 Wnt 信号过度激活，分泌趋化因子 CCL4，招募外周 CD4⁺ T 细胞浸润中枢神经系统，并与高 Wnt 信号通路的 OPC 协同作用，诱导外周巨噬细胞转化为细胞毒性巨噬细胞亚群，导致病程早期的快速脱髓鞘反应。更关键的是，团队利用临床已获批的 CCR5 拮抗剂马拉韦罗（Maraviroc, MVC）成功阻断该病理性级联反应，为 MS 早期干预提供了全新策略。

研究团队通过构建 OPC 特异性 Wnt 通路激活小鼠（PdgfraCreER;Apcfl/fl），发现实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）模型症状大大加重，并且脱髓鞘损伤从脊髓扩展至脑，模拟真实 MS 患者病理特点（图 1）。相反，敲除 OPC（PdgfraCreER;DTA 小鼠）则大大缓解疾病进程。这表明，Wnt 过度激活的 OPC 是 MS 病理的关键驱动因素。

图 1. Wnt 过度激活的 OPC 导致 MS 疾病模型病理加重

通过 RNA-seq 测序、MS 单细胞数据库分析与免疫染色，研究团队发现 Wnt 激活的 OPC 高表达趋化因子 CCL4，而人类 MS 患者的白质病灶 OPC 中同样存在 CCL4 异常上调（图 2）。值得注意的是，特异性敲除 Ccl4基因可大大减少免疫细胞浸润并缓解脱髓鞘，提示靶向 CCL4 通路或为治疗突破口。

图 2. MS 中 Wnt 过度激活的 OPC 高度表达分泌趋化因子 CCL4

尤为关键的是，研究团队通过高维流式分析及双荧光报告小鼠鉴定出一类共表达 NK1.1、CD11b 和 Gr-1 的细胞毒性巨噬细胞亚群（cMacrophages）（图 3）。这类细胞不仅高表达促炎因子（如 TNFα、IL-18），还能直接诱导 OPC 凋亡和髓鞘破坏。

图 3. 免疫染色显示 cMacrophages 为外周来源巨噬细胞转化

研究进一步揭示，cMacrophages 并非外周直接浸润，CD4⁺ T 细胞（尤其 Th1 亚型）是 cMacrophages 活化的「关键推手」。通过基因敲除或抗体清除 CD4⁺ T 细胞，可大大减少 cMacrophages 数量并缓解 EAE 症状。共培养实验进一步证实，高 Wnt 信号通路的 OPC 与 Th1 细胞协调作用，强力促进巨噬细胞向毒性表型转化，其效率远超 Th1 的直接作用。更值得注意的是，cMacrophages 和 Th1 分泌的 TNFα可反向激活 OPC 内 Wnt 信号，形成「OPC-免疫细胞」互作的正反馈环路，持续加剧病程进展。

基于上述机制，研究团队测试了临床已用于 HIV 治疗的 CCR5 拮抗剂 MVC。结果显示，该药物可有效阻断 CCL4-CCR5 信号轴，减少免疫细胞浸润，大大延缓 EAE 疾病进展。同时，马拉韦罗的治疗剂量与临床现有方案高度匹配，具备快速转化的潜力。

综上所述，该研究首次阐明了 OPC 作为免疫反应调节细胞的全新功能，发现了 OPC 通过 Wnt 信号激活并分泌趋化因子 CCL4 的机制，揭示了 T 细胞与 cMacrophage 协同作用于早期脱髓鞘损伤的具体细胞与分子机制，为多发性硬化症的早期干预治疗提供了新的理论基础和潜在药物靶点。

神经科学研究者需要对从单个细胞到整体组织、大脑、表层和深层区域进行详细观察。本研究中组织样本显微图像使用奥伟登（Evident）的研究级全玻片扫描系统 VS200 拍摄。VS200 可以对整个样本进行高速高分辨率全景扫描，以此取代对标本多个区域分别进行成像，便于科研工作者从宏观到微观对标本进行观察研究。奥伟登（Evident）现已推出全新 SLIDEVIEW VS200 SILA 超快光学层切全景扫描系统。

图 4. 奥伟登（Evident）SLIDEVIEW VS200 SILA 超快光学层切全景扫描系统

本研究中 OPC、免疫细胞及其相关表达分子的共聚焦成像使用奥伟登（Evident）超分辨显微系统 IXplore SpinSR 采集（奥伟登（Evident）现已推出全新 IXplore IX85 SpinSR 转盘共聚焦显微镜）， SpinSR 超分辨显微镜系统通过采用双转盘设计，具有超高分辨率（120nm）、快速成像（200fps）、多模式（宽场、共聚焦和超分辨率模式、）轻松切换等功能，大大地提高了科研工作者的工作效率。

图 5. 奥伟登（Evident）IXplore IX85 SpinSR 转盘共聚焦显微镜

本研究的第一作者为中山大学附属第七医院助理研究员王琪。陆军军医大学牛建钦教授（Lead Contact）、中山大学附属第七医院易陈菊研究员和陆军军医大学万瑛教授为通讯作者。

 

参考文献：

1. K. E. Attfield, L. T. Jensen, M. Kaufmann, M. A. Friese, L. Fugger, The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol 22, 734-750 (2022).

2. J. Niu et al., Aberrant oligodendroglial-vascular interactions disrupt the blood-brain barrier, triggering CNS inflammation. Nat Neurosci 22, 709-718 (2019).

3.J. Niu et al., Oligodendroglial ring finger protein Rnf43 is an essential injury-specific regulator of oligodendrocyte maturation. Neuron 109, 3104-3118 e3106 (2021).