Mol Cell：清华大学江鹏课题组报道瓜氨酸代谢调控巨噬细胞炎症反应

巨噬细胞是机体抗感染免疫系统的重要组成部分。巨噬细胞的免疫功能受到细胞内外代谢物改变的影响。一直以来，精氨酸代谢被认为是调节巨噬细胞极化和炎症反应的重要代谢调节因素。在机体中，精氨酸属于尿素循环代谢途径的中间代谢物之一。

清华大学生命学院江鹏课题组近期的一项研究揭示了尿素循环的异常改变显著影响了肿瘤细胞的氨代谢和多胺的生物合成能力（Li et al. 2019, Nature）。与肿瘤细胞不同，研究人员发现，骨髓来源的巨噬细胞 CPS1 的表达极其微弱，意味着尿素循环在巨噬细胞中可能具有不同代谢机制和功能。

2022 年 1 月 10 日，该课题组在 Molecular Cell 杂志上以 Article 的形式发表了题为「ASS1 对瓜氨酸的消耗是促炎症巨噬细胞激活和免疫反应所必需的（Citrulline depletion by ASS1 is required for proinflammatory macrophage activation and immune responses）」的研究论文。在本项研究工作中，研究人员揭示了尿素循环代谢酶 ASS1 及其底物瓜氨酸在先天免疫反应中的重要作用。

诱导小鼠骨髓来源的巨噬细胞发生促炎症极化后，可导致 ASS1 的表达显著升高，与之相伴随的是其代谢底物瓜氨酸的消耗，而尿素循环中的其他代谢物的水平没有发生显著的变化。

深入的机制探究发现，在巨噬细胞的促炎症极化过程中，JAK2-STAT1 信号通路的活化上调了 ASS1 的转录表达，同时在短时间内迅速磷酸化 ASS1 的 Y87 位点，从而提高了 ASS1 的酶活性和导致细胞内瓜氨酸快速和剧烈消耗。

更深入的研究发现，ASS1 的敲除会导致巨噬细胞中瓜氨酸的累积，而高水平的瓜氨酸会与 JAK2 直接结合，从而削弱 JAK2 与 IFNγR2 和 STAT1 的结合，抑制 JAK2-STAT1 信号通路的活性，从而抑制巨噬细胞的促炎极化以及小鼠的抗菌感染能力。

综上所述，该项工作揭示了 ASS1 在通过消耗细胞瓜氨酸控制炎症巨噬细胞活化和抗菌防御方面的核心作用，并进一步确定瓜氨酸是一种先天免疫信号代谢物，参与促炎症反应的代谢检查点。

图 1. ASS1 介导的瓜氨酸消耗直接调控了巨噬细胞的促炎症激活和免疫功能。