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举世闻名的「伟哥」,可能存在致命副作用?JAHA:促进这种疾病恶化,相关人群需谨慎使用

丁香学术

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导读

西地那非,又称伟哥,其通过阻断调节血管平滑肌细胞收缩的酶而起作用。通常用于治疗恢复期肺动脉高压,也广泛用于治疗勃起功能障碍,之前还有研究表明伟哥可能对阿尔兹海默症的防治具有潜在的作用。但西地那非的副作用仍然不可忽视。

有研究发现,使用伟哥或其他环核苷酸磷酸二酯酶 5(PDE5)抑制剂与男性主动脉夹层形成有关,但其中内在机制尚不清楚。

健康主动脉壁的中层由收缩平滑肌细胞(SMC)和弹性蛋白纤维组成,共同维持主动脉的弹性特征。主动脉瘤(Aortic Aneurysm, AA)是由于内侧滑膜失活和弹性基质退化而引起的进行性退变,最终导致主动脉永久性扩张,直至主动脉破裂。现有证据表明 SMC 收缩功能障碍与动脉瘤发育有关。

2022 年 1 月 5 日,来自罗切斯特大学的研究团队在 Journal of the American Heart Association(JAHA)发表了题为 Sildenafil (Viagra) Aggravates the Development of Experimental Abdominal Aortic Aneurysm 的文章,主要探讨了西地那非对实验性小鼠腹主动脉瘤(Abdominal Aortic Aneurysm, AAA)的影响,研究结果表明,西地那非可通过调节 SMC 收缩功能而加重了主动脉退变和腹主动脉瘤的进展

图片来源:JAHA

研究背景

SMC 收缩主要依赖于肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化状态,受肌球蛋白轻链激酶(MLCK)和肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)活性的调节。MLCK 激活导致平滑肌收缩,主要依赖于 Ca2+ 和钙调素的水平;相反,MLCP 的激活会导致平滑肌松弛。

cGMP 可以通过多种机制降低细胞内 Ca2+ 浓度,因此可作为 SMC 松弛的关键介质。cGMP 还通过激活 cGMP 依赖的蛋白激酶 I(cGKI,也称 PKGI),使 MLCP 的肌球蛋白结合亚基磷酸化,从而增加 MLCP 的活性。

PDE5 是在血管 SMC 中高表达的 cGMP 特异性磷酸二酯酶,PDE5 通过水解 cGMP 和拮抗 PKGI 而介导血管的松弛作用,在 SMC 收缩中发挥重要的调节作用。

主要研究内容

PDE5A 在小鼠腹主动脉瘤的 SMCs 中表达减少

研究人员首先对小鼠腹主动脉瘤组织中 PDE5A 的表达进行了检测,他们采用免疫荧光染色法检测 PDE5A 蛋白。结果发现,与对照相比,腹主动脉瘤内侧病变区域 SMCs 中 PDE5A 免疫荧光染色强度显著降低,这与在人类腹主动脉组织中的发现一致。这些结果提示 PDE5 功能的缺失可能与腹主动脉瘤的发病机制有关

图片来源:JAHA

接下来,研究人员探讨了每天摄入西地那非是否会影响小鼠腹主动脉瘤的进展。在小鼠模型中,通过手术诱导产生腹主动脉瘤,并监测小鼠主动脉的大小。在手术后 7 天,腹主动脉瘤形成。

然后他们将小鼠随机分为两组:一组小鼠每天服用稀释有西地那非的水;第二组小鼠作为对照饮用不含西地那非的水。持续 4 周后发现,与未接受药物治疗的小鼠相比,西地那非加重了小鼠腹主动脉瘤的扩张,平均主动脉宽度增加约 37%

图片来源:JAHA

弹性蛋白降解是导致动脉瘤壁变性和扩张的关键因素。与对照组相比,西地那非处理组小鼠的腹主动脉瘤表现出更严重的弹性蛋白破坏,主要表现为断裂和纤维变薄,其弹性纤维的退化幅度约为 50%

图片来源:JAHA

西地那非对腹主动脉瘤 SMC 中 MLC 磷酸化的影响

SMC 收缩是由 Ca2+ 依赖的 MLCK 激活和 MLC 丝氨酸磷酸化所影响的,因此,MCL 磷酸化(pMLC)经常被用作血管 SMC 收缩的生化指标。

随后,研究人员通过对主动脉组织中 pMLC 和总 MLC 的免疫染色来检测西地那非对 SMC 收缩功能的影响。实验结果表明,两组小鼠腹主动脉瘤内侧病变区域的 MLC 染色无显著差异。但与正常小鼠相比,腹主动脉瘤小鼠 pMLC 染色信号明显降低。在西地那非治疗组,pMLC 信号进一步减弱。这些结果表明,西地那非可能通过抑制 MLC 磷酸化而降低主动脉 SMC 收缩性

图片来源:JAHA

西地那非对腹主动脉瘤 SMC 中 PKGI 激活的影响

鉴于上述的实验结果,研究人员推测西地那非可能通过 PKGI 介导的 MLC 去磷酸化来减少 MLC 的磷酸化。为了探讨西地那非对 PKGI 激活和 cGMP 的影响,他们采用邻位连接技术(Proximity Ligation Assay, PLA)检测了 PKGI 的结合情况。

结果发现,与正常小鼠相比,腹主动脉瘤小鼠在损伤区存在升高的 PLA 信号;在西地那非治疗组,PLA 信号更是进一步增强,表明西地那非治疗后 cGMP 和 PKGI 结合增加。同时,免疫荧光染色结果显示,西地那非对腹主动脉瘤小鼠的 PKGI 表达无显著影响。综合这些结果表明,西地那非可上调腹主动脉瘤 SMC 中 PKG 的激活

图片来源:JAHA

结语

综上所述,在本研究中,该团队通过小鼠模型、体内外实验证明,西地那非的使用加重了小鼠原已存在的主动脉弹性蛋白降解和腹主动脉周围弹性酶诱导的腹主动脉瘤扩张的进程,这一结果也与少数患者滥用 PDE5 抑制剂西地那非或他达拉非后发生主动脉夹层的临床病例报告一致。同时,他们在小鼠腹主动脉瘤中发现 PDE5A 表达的下调,也与在主动脉瘤患者的主动脉组织中 PDE5A 减少的报道一致,提示 PDE5A 下调可能与主动脉夹层和/或动脉瘤的发病机制有关。

机制层面,他们发现西地那非治疗通过失调 cGMP 和收缩信号通路,加重了 SMC 中弹性蛋白纤维的降解和小鼠腹主动脉瘤的进展。总之,本研究具有重要的临床意义,提示那些存在主动脉瘤的患者在使用西地那非时需谨慎。

本研究通讯作者,罗切斯特大学医学及牙科学院 Chen Yan 博士说到:「我们的研究表明,西地那非加剧了腹主动脉瘤的进展,可能是通过破坏平滑肌细胞的收缩和正常运作的能力,这些发现可能会使得医生对存在主动脉瘤病变的患者开出西地那非等 PDE5 抑制剂处方更谨慎。」

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