又是代谢的锅，不治之症银屑病终于有盼头了！上交王宏林教授团队Immunity重磅报道

银屑症；代谢；Immunity2020-06-21

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银屑病俗称「牛皮癣」，是常见的皮肤慢性炎症性疾病。易复发、不美观，目前无法根治，严重影响了患者身心健康，因此，深入研究银屑病的发病机制和揭示其治疗新靶点、新策略，势在必行。

免疫细胞内在新陈代谢调节是目前研究的热点。这类研究的目标是通过调控新陈代谢来治疗免疫性疾病。比如在银屑病小鼠模型中靶向氧化磷酸化以削弱 Th17 细胞的生成。

在疾病机理研究方面，目前学界普遍认为，银屑病是由表皮角质形成细胞（简称「表皮细胞」）与免疫细胞互作异常引起的自身炎症性反应所致。

近日，来自上海交通大学医学院的王宏林教授和他的团队在 Immunity 杂志在线发表题为 Excessive Polyamine Generation in Keratinocytes Promotes Self-RNA Sensing by Dendritic Cells in Psoriasis 的研究性论文。该研究发现银屑病表皮细胞中尿素循环异常和多胺的过度产生会促进「自身抗原」的感知，表皮细胞中丝苏氨酸蛋白磷酸酶 - 6（PP6）的表达失衡是银屑病炎症的主要原因，直接靶向表皮细胞有望成为治疗银屑病的全新策略。

图片来源：Immunity

背景介绍

作为一种皮肤受累的慢性炎症，银屑病的特征是过度增殖的表皮细胞和自身反应性免疫细胞之间异常的相互作用。研究发现银屑病患者，氨基酸和脂质代谢异常，并且饮食饱和脂肪酸会加剧皮肤炎症。

PP6 作为负细胞周期调节因子，由一个催化亚基和两个调节亚基组成，对皮肤动态平衡至关重要。作者的前期研究发现，在银屑病表皮细胞中，PP6 是 microRNA-31 的直接靶点。

主要内容

表皮特异性 PP6 缺陷小鼠

自发发生银屑病样皮炎

首先，作者发现 PP6 在健康人皮肤的所有表皮层中普遍表达，但在银屑病中表达相对较少（图 A），PP6 表达水平与表皮增生和皮损严重程度呈负相关。为了确定表皮细胞中 PP6 的特异性功能，研究利用基因消融的方法，发现 16 周龄的小鼠的面部、耳朵、上背部和尾巴出现了鳞状斑块（图 B），皮损处有明显的表皮增生，表皮颗粒层丢失，角化过度或角化不全，增厚的表皮表面有微脓肿聚集，真皮内有大量炎性细胞浸润（图 C）。

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接下来，作者对 K5 .Pp6fl/fl 鼠和 C57BL/6 鼠耳部皮肤的表皮细胞进行了单细胞 RNA 测序（ScRNAseq）。富集图谱表明与正常鼠相比，PP6 缺陷的角质形成细胞高度增殖，更多地参与髓系细胞和 T 细胞的激活过程。这些结果表明，PP6 缺陷的角质形成细胞将促炎信号转导给免疫细胞。

富集分析表明，在 K5. Pp6fl/fl 鼠的皮损中 TNF 和 IL-17 信号被激活 (图 K)。半定量细胞因子阵列进一步证实了在 K5. Pp6fl/fl 鼠中，IL-23-T17 相关细胞因子的升高，包括 IL-23、IL-12p40、IL-22、IL-20、IL-6、TNF-α、IL-17A 和 IL-17F (图 M)。最后，对 K5. Pp6fl/fl 鼠皮损处样本进行 scRNAseq 检测，发现 IL17a 和 IL17f 主要由 γδT 细胞表达 (图 N)。

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PP6 通过激活 C/EBP-β 促进

银屑病角质形成细胞 arg1 转录

接下来，作者研究发现 K5.Pp6fl/fl 鼠中受损皮肤中磷酸化 C/EBPβ(p-C/EBPβ，Thr-188) 增强。值得关注的是，K5.Pp6fl/fl 鼠皮损处 C/EBP-β 靶基因水平增加。同时，在 PP6 缺陷鼠的原代表皮细胞和 siRNA 敲除 PP6 的正常人表皮细胞中，C/EBP-β 信号激活 (图 E 和 F)。作者还发现 PP6 与 C/EBP-β 在细胞核内有直接或间接相互作用。

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而且，在 PP6-/-293FT 细胞系中，Thr-179、Ser-184 和 Thr-188 过度磷酸化。通过构建表达质粒，作者发现 PP6 与 WT C/EBP-β 在细胞核内相互作用。PP6-C/EBP-βS184A 和 PP6-C/EBP-βT188A 的相互作用以及具有 Ser-184 和 Thr-188 双突变的 C/EBP-β 与 PP6 的相互作用均较弱。这些数据表明，C/EBP-βSer-184 和 Thr-188 被 PP6 直接去磷酸化并激活 C/EBP-β 位点。

在 PP6 缺陷的表皮细胞中，上调的主要基因之一是 Arg1，编码参与尿素循环的关键酶。作者发现在 K5.Pp6fl/f 鼠的非皮损和皮损表皮中，Arg1 的表达与 C/EBP-β 的活化呈正相关。

银屑病表皮中的基底表皮细胞

表现出新的精氨酸合成

在 PP6 缺乏的表皮中，Ass1 + 细胞的比例增加，这表明在这种情况下，WT 表皮中更多的表皮细胞具有产生精氨酸的能力。因此，屑病表皮细胞依靠从头合成精氨酸来维持 ARG1 活性的增强和后续的下游代谢物的生成（图 G）。

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尿素循环重塑是 PP6 缺陷表皮细胞的特征

然后，作者用尿素循环相关代谢物治疗 IMQ 诱导的模型鼠，发现只有亚精胺显著加剧表皮增生。相应地，鸟氨酸脱羧酶（ODC）抑制剂 DL-2-(二氟甲基)- 鸟氨酸盐酸盐（DFMO）可以抑制多胺的产生，从而减轻 IMQ 引起的皮肤炎症。恢复表皮细胞的尿素循环可以减轻银屑病样皮肤炎症（图 A，B，C，F，G）。研究还发现 K5.Pp6fl/fl17 鼠表皮细胞的糖酵解能力略有下降，氧化磷酸化增强。

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银屑病表皮细胞过度产生多胺使

髓系树突状细胞能够感知「自身抗原」

作者用紫外线照射的小鼠表皮细胞的培养上清刺激次级淋巴器官衍生的 DC，发现 K5.Pp6fl/fl 鼠表皮细胞的上清激活 DC 的能力更强。K5.Pp6fl/fl 鼠表皮细胞用 DFMO 预处理 48h 以消除细胞内多胺后，与正常组相比无差异 (图 A)。这些结果表明，多胺可能参与了 DC 对角质形成细胞来源的「自身抗原」的感知。并且作者发现，多胺促进的髓系树突状细胞「自身抗原」感知依赖内源性的 Tlr。

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研究意义

本研究首次揭示了组织特异性细胞的代谢物异常是银屑病发生发展的重要「帮凶」，而表皮细胞的「多胺 + 自身核酸 + 短肽」复合物是激活皮肤免疫反应的「自身抗原」，提出截断银屑病「恶性循环」上游的关键连接是干预疾病的有效策略。

编者点评

表皮细胞作为银屑病的「始动者」、「受害者」，作者以表皮细胞为银屑病治疗的靶器官，以精氨酸酶为治疗新靶点对新药的开发意义重大，有望开发新一代治疗银屑病的原创性新药。

王宏林教授，一直从事银屑病免疫学机制与治疗新靶点的研究，取得了突破性的研究成果。王宏林教授目前任上海交通大学医学院上海市免疫学研究所副所长，中华中医药学会免疫学分会副主任委员。

据悉该研究得到新加坡免疫学联网 Florent Ginhoux 教授、中南大学湘雅医院陈翔教授、上海市第十人民医院顾军教授、上海市皮肤病医院史玉玲教授、复旦大学陶无凡教授与上海市第一人民医院伍洲炜博士的大力支持。研究受到国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金面上及青年项目、上海市转化医学协同创新中心项目及上海市高水平地方高校创新研究团队计划的支持。

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