Science 报道「聪明基因」，这个基因或许是让猴子「变成」人的关键！

2020-06-24

1640

「进化论」一直以来占据着科学界的主流，然而猴子到底是如何变成人的问题，始终无法回答。

到底哪些基因的突变造成了这种进化？科学家们一直在寻觅这个问题的答案。

新皮质（cortex）作为人类大脑中最高级，最复杂，也是面积最大的一种大脑皮质组织，在种系进化的过程中出现的也最晚。人类新皮质的精细以及优越程度，是造成了我们区别于任何其他动物的重要原因。

在此前的研究中，科学家发现一个人类专属的基因，ARHGAP11B，能够在小鼠和雪貂大脑内促进新皮质的生长。但至今为止，没有进一步的证据表明 ARHGAP11B 在灵长类进化的过程中对人类新皮质的「与众不同」产生了决定性的作用。

图片来源：Science

2020 年 6 月 18 号，来自德国马克斯普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所（Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics）的 Wieland B Huttner 教授带领团队在 Science 上发表了题为 Human-specific ARHGAP11B Increases Size and Folding of Primate Neocortex in the Fetal Marmoset 的短文^[1]，首次确认了人类特异性的基因 ARHGAP11B 作为「聪明基因」能够提高灵长类新皮质体积的增长以及脑回结构的形成，也是人类在进化学上比其他灵长类更聪明的重要原因。

研究内容

此前关于 ARHGAP11B 是使用较低等哺乳动物小鼠和雪貂来完成的，为了进一步证明 ARHGAP11B 的关键作用，研究团队首次使用了非人灵长类绒猴模型进行了此项研究。作者使用了慢病毒将绿色荧光蛋白 (EGFP) 与 ARHGAP11B 一起转入了绒猴，并通过检测 EGFP 确认 ARHGAP11B 是否在绒猴胚胎中表达。

图片来源：Science

作者采集了第 101 天的绒猴胚胎（绒猴胚胎的完整发育时间为 150 天），并进行了免疫染色。研究团队在 5 只绒猴胚胎中发现 EGFP 和 ARHGAP11B 在新皮质区域的成功表达，且表达的区域与人类相似，原位杂交和 RT-PCR 结果也进一步证明了 ARHGAP11B 的成功表达。这些结果证明了表达 ARHGAP11B 的非人灵长类模型的构建成功。

图片来源：Science

在确认 ARHGAP11B 表达成功后，研究人员探究了 ARHGAP11B 的表达能否改变绒猴新皮质的发育结果。结果显示，尽管实验组的大脑宽度与对照组没有显著差别，表达 ARHGAP11B 的绒猴胚胎大脑长度显著长于对照组。证明 ARHGAP11B 让绒猴大脑变得更大、且皮质板（cotical plate）变得更厚。

为了评估 ARHGAP11B 对大脑皮质褶皱生成的影响，作者定量分析了实验组和对照组的皱褶形成指数（Gyrification index），并发现 ARHGAP11B 显著提高了胎儿绒猴大脑皮质上皱褶的形成，并出现了脑回样结构。免疫组化实验显示，实验组上层神经元的数目也远远高于对照组。

图片来源：Science

为了进一步控制变量，作者专门对比了两组在没有形成脑回的区域之间的差别。染色结果显示，在没有形成脑回样结构的区域，ARHGAP11B 组的皮质板厚度也显著高于对照组。尽管 Tbr1 和 Ctlp2 阳性的下层神经元没有差别，作者发现 Satb2 和 Brn2 阳性的上层神经元在 ARHGAP11B 组中分别出现了高达 40% 和 50% 的增加。

这些数据证明了 ARHGAP11B 可以增加大脑容量，促进脑回形成以及显著提高神经元数目。

图片来源：Science

最后，为了匹配人类新皮质发育的重要区域，作者特意对比了新皮质原胚区（Germinal Zone）内各层的发育情况以及祖细胞的差别。原胚区此前被证明在人类新皮质发育过程中其关键作用。

实验结果显示，ARHGAP11B 组的原胚区厚度显著高于对照组，在祖细胞分裂层面也呈现出更加显著的差别。其中以内脑室下区（inner subventricular zone, iSVZ）和外脑室下区（outer subventricular zone, oSVZ）的变化最为明显。ARHGAP11B 组在两区的祖细胞数目比对照组分别高了 2 倍和 3 倍之多。进一步分析发现这些细胞表现出了基底桡神经胶质（Basal radial glia）特性，而基底桡神经胶质此前被报道对哺乳动物新皮质的形成至关重要。

这些数据证明 ARHGAP11B 可以通过促进原胚区内基底桡神经胶质相关祖细胞的增殖来帮助新皮质的形成。

研究意义：

该研究是首个在非人灵长类模型内证明 ARHGAP11B 在新皮质发育过程中起重要作用的研究，其结果很好的证明了 ARHGAP11B 通过促进祖细胞分裂来提高新皮质大小，大脑皮层皱褶以及神经元数目的重要功能，揭示了 ARHGAP11B 这个人类特有的基因在进化过程中使我们与其他灵长类区分的重要机制。

整个实验设计思路简单明了，进一步拉近了我们与真相的距离。

延伸阅读：

该文的通讯作者 Wieland B Huttner 教授是 ARHGAP11B 研究的主要推动者，可以说是「一己之力」推动着我们对 ARHGAP11B 的了解。

图片来源：Science

2015 年，Wieland B Huttner 教授就在 Science 上发表了题为 Human-specific gene ARHGAP11B promotes basal progenitor amplification and neocortex expansion 的研究^[2]。 在小鼠内证明了人类特有的 ARHGAP11B 能够促进新皮质的发育，首次提示了 ARHGAP11B 在人类进化史中的重要作用。

图片来源：Science Advances

一年后，作者团队在 Science Advances 发表了题为 A single splice site mutation in human-specific ARHGAP11B causes basal progenitor amplification 的研究^[3]， 提示了人类特有 ARHGAP11B 是如何从远古时期的 ARHGAP11A 进化而来的机制。作者认为 500 万年前的一次突变导致了 ARHGAP11A 的不完全复制，并使得其丧失了原有的 Rho-GAP 活性。这个突变产生的 ARHGAP11B 也使其无法入核，并之后对线粒体产生某种奇特的作用并导致了新皮质的扩张。

图片来源：eLife

随后，Wieland B Huttner 团队利用更高等的雪貂模型，再次证明了 ARHGAP11B 的重要功能。相关结果于 2018 年以 Human-specific ARHGAP11B induces hallmarks of neocortical expansion in developing ferret neocortex 为题被发表在 eLife 之上^[4]。

图片来源：Neuron

在细胞机制层面，该团队 2020 年在 Neuron 上发表了题为 Human-Specific ARHGAP11B Acts in Mitochondria to Expand Neocortical Progenitors by Glutaminolysis 的论文^[5]， 揭示了 ARHGAP11B 通过作用于线粒体而影响谷氨酰胺分解，最后促进新皮质祖细胞生长的细胞生物学机制。

本次发表 Science 的最新论文，将 ARHGAP11B 相关研究继续向前推动到了灵长类层面。我们离人类到底是如何从猴子进化成人的真相也越来越近了。