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- 2026年02月07日
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- 详细信息
- 文献和实验
- 技术资料
- 提供商：
OBiO和元生物
- 服务名称：
病毒包装
- 规格：
1E+13 vg
作用原理
PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9），即前蛋白转化酶枯草溶菌素9，属于一种细胞内“转化酶”或脱羧酶, 主要在肝脏表达，在小肠、肾脏等有少量表达。PCSK9的关键功能是与细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，靶向转运溶酶体降解，增加血液中循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，引起动脉中由脂质和胆固醇沉积从而导致动脉粥样硬化。研究发现PCSK9参与感染性休克、血管炎症、病毒感染及肿瘤免疫调节，是药物研究热门靶点。
PCSK9作用原理（PMID: 27523271）
AAV-PCSK9正是利用这一机制，通过腺相关病毒（AAV）递送突变型PCSK9基因（D377Y-mPCSK9/D374Y-hPCSK9）至肝脏，使其持续分泌高活性PCSK9蛋白，并配合高脂饲养。PCSK9过度活跃，加速LDL受体降解，阻断胆固醇清除通路，血液LDL-C水平迅速升高，从而引起高胆固醇血症、动脉粥样硬化等心血管代谢疾病。
AAV-PCSK9质粒示意图（PMID: 24677271）
独特优势
与利用生殖系基因工程技术的传统造模方式相比，利用AAV-PCSK9造模不需要经历复杂而耗时的回交，操作简便且经济高效，提高了研究效率。载脂蛋白E缺陷（ApoE-/-）的转基因小鼠是应用比较广泛的动脉粥样硬化小鼠模型。ApoE是一种多功能蛋白，除了具有清除血浆脂蛋白的功能以外，还可影响炎症、氧化等多种生理功能，这些功能都有可能影响ApoE-/-小鼠中动脉粥样硬化斑块的发展，而与血浆脂质水平无关。研究证明，注射AAV-PCSK9不会对动物产生不良影响，感染后未观察到肝损伤或免疫反应的迹象，这说明该方法所构建的心血管疾病表型不受其他因素的干扰。
适用模型
1. 高胆固醇血症
实验结果显示，注射AAV-PCSK9后30天，与对照小鼠相比，AAV-PCSK9小鼠的血清总胆固醇增加了一倍。此外西式饮食（western diet）进一步加剧了AAV-PCSK9小鼠的高胆固醇血症，导致血浆胆固醇水平高达1165 mg/dl，而普通饮食喂养的小鼠仅达到316 mg/dl。
AAV-PCSK9配合高脂饮食引发高胆固醇血症（PMID: 25341796）
2. 动脉粥样硬化
长期高胆固醇血症会诱发动脉粥样硬化。给8周龄的C57BL/6NTac小鼠注射AAV-PCSK9，并喂食西式饮食或Paigen饮食。12周后观察小鼠表型，主动脉根部病变显示斑块形成严重，有泡沫细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞浸润和纤维组织，病变进展到纤维粥样硬化阶段。
AAV-PCSK9配合高脂饮食诱导动脉粥样硬化（PMID: 24677271）
3. 心血管钙化
动脉粥样硬化可能进一步发展为血管钙化。注射AAV造模工具15周后，AAV-PCSK9小鼠的主动脉钙化为0.01%±0.01；到20周时，AAV-PCSK9小鼠的主动脉钙化增长到12.4%±4.9。
AAV-PCSK9诱导高脂高胆固醇饮食的小鼠出现主动脉钙化（PMID: 27318830）
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文献和实验[1] Roche-Molina M, Sanz-Rosa D, Cruz FM, et al. Induction of sustained hypercholesterolemia by single adeno-associated virus-mediated gene transfer of mutant hPCSK9. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(1):50-59. PMID: 25341796.
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遗传性眼病是一类由于基因缺陷而导致的疾病，目前已报道大约有 200 种遗传性眼病和超过 400 种具有眼部表现的系统性疾 病。遗传性眼病引起的视觉功能丧失通常很难通过传统的手术、激光治疗和局部药物治疗来治愈。基因治疗已成为治疗这类疾 病最重要的手段。腺相关病毒（AAV）由于具有安全性好、免疫原性低、表达时间长、有多种组织和细胞特异性血清型可选 择、高稳定性等优势，已被广泛应用于眼科疾病基因治疗。首款获批上市的遗传性视网膜疾病基因治疗药物 Luxturna（约 85 万 美元/剂）采用了 AAV
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