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- 2025年12月15日
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- 技术资料
- 服务名称：
条件性敲除入模型
- 提供商：
赛业生物
KP小鼠
产品编号：C001320
品系全称：C57BL/6N.129Cya-Krastm1(LSL-G12D)Trp53tm1(LSL-R172H)/Cya
品系背景：C57BL/6N.129Cya
品系描述
KRAS基因编码的K-Ras蛋白是RAS/MAPK信号通路的重要组成部分，负责将细胞外的信号传递到细胞核，从而调控细胞生长、增殖、成熟和分化等过程。KRAS基因是最常见的突变致病型原癌基因之一，KRAS突变在人类癌症中非常常见，约30%的癌症患者都存在KRAS突变，其中90%的胰腺癌，50%的结肠癌，25%的肺癌中和20～30%非小细胞肺癌中均存在KRAS突变 [1]。这些突变主要表现为单碱基错义突变，其中超过80%的突变发生在第12个氨基酸残基（G12），包括G12C、G12D和G12V。KRAS G12D突变是胰腺癌和结直肠癌最常见的KRAS突变，也广泛存在于肺癌和直肠癌中 [1-2]。KRAS通常像一个开关一样工作，可以在“开”和“关”状态之间切换，当它处于开启状态时，会向细胞传递进行生长和分裂的信号。G12D突变损害该酶的内在活性和GTP酶激活蛋白（GAP）刺激的GTP水解活性，从而增强KRAS的激活，导致细胞不受控制的生长和分裂，促进肿瘤的发生。
TP53基因（在小鼠等模式生物中称为Trp53）是一种高度保守的肿瘤抑制基因，其表达受到包括转录调控、翻译调控及翻译后修饰在内的多层级精密调控。该基因编码的p53蛋白作为关键转录因子，在维持基因组稳定性中发挥核心作用。当细胞遭遇DNA损伤、癌基因激活等应激刺激时，p53可通过诱导细胞周期阻滞、凋亡或衰老等机制，有效阻止异常细胞的增殖 [3]。值得注意的是，TP53在几乎所有组织中均有广泛表达，这一特征与其在细胞稳态调控中的基础性地位相符 [4]。在人类肿瘤中，TP53是最常发生突变的基因之一，超过50%的恶性肿瘤都存在TP53基因异常。这些突变不仅导致其抑癌功能丧失，还可能赋予突变体显性负效应或功能获得性特性 [5]。其中，DNA结合域的R172H突变（对应人类TP53中的R175H位点）作为典型的热点突变，在多种恶性肿瘤中高频出现，是研究p53功能异常的重要模型 [6]。
KP小鼠（LSL-KrasG12DKI/+；LSL-Trp53R172HKI/+）是通过LSL-Kras G12D (KI/+)小鼠与LSL-Trp53 R172H小鼠交配获得的双基因杂合模型。该模型在Kras和Trp53基因的编码区与启动子之间均插入了LoxP-Stop-LoxP终止序列。由于这些序列的存在，在没有Cre重组酶的条件下，突变蛋白不表达。当KP小鼠与组织特异性表达Cre重组酶的小鼠交配后，Cre介导的重组会导致转录终止序列（LoxP-Stop-LoxP）缺失，进而表达致癌蛋白。该模型是研究肿瘤免疫治疗的宝贵工具。
构建方式
将LSL-KrasG12D (KI/+)小鼠与LSL-Trp53R172H小鼠配繁以产生LSL-KrasG12D (KI/+)；LSL-Trp53R172H (KI/+)双基因型的KP小鼠。
研究应用
l KRAS/TP53靶向药物的筛选、开发和临床前评价；
l 肿瘤免疫治疗的研究。
参考文献
[1] Li S, Balmain A, Counter CM. A model for RAS mutation patterns in cancers: finding the sweet spot. Nat Rev Cancer. 2018 Dec;18(12):767-777.
[2] Filiberti A, Ventafridda V, Costa A. What is the best treatment for early breast cancer? A psychosocial answer. Ann Oncol. 1995 May;6(5):417-9.
[3] Chen J. The Cell-Cycle Arrest and Apoptotic Functions of p53 in Tumor Initiation and Progression. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016 Mar 1;6(3):a026104.
[4] Łasut-Szyszka B, Rusin M. The Wheel of p53 Helps to Drive the Immune System. Int J Mol Sci. 2023 Apr 21;24(8):7645.
[5] Tornesello ML. TP53 mutations in cancer: Molecular features and therapeutic opportunities (Review). Int J Mol Med. 2025 Jan;55(1):7.
[6] McDaniel JM, Morrissey RL, Dibra D, Patel LR, Xiong S, Zhang Y, Chau GP, Su X, Qi Y, El-Naggar AK, Lozano G. p53R172H and p53R245W Hotspot Mutations Drive Distinct Transcriptomes in Mouse Mammary Tumors Through a Convergent Transcriptional Mediator. Cancer Res Commun. 2024 Aug 1;4(8):1991-2007.
发布时间：2025-07-03
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文献和实验种（如 EGFR 突变、ALK/ROS1 重排、KRAS 突变、和 BRAF 突变等），利用基因编辑技术在小鼠上引入该突变基因，使小鼠自发肺癌表型，这类模型可用于肺癌发生与转移机制的研究，以及抗肿瘤药物的筛选和评价。下面小编将主要为大家介绍两种常见的自发肺癌模型。 KRAS 突变肺癌模型 KRAS 基因是首个被确定的原癌基因，其编码的基因是一种小的 GTP 水解酶，通过在激活（GTP 结合）和失活（GDP 结合）构象之间循环来控制多个信号级联通路，与 HRAS、NRAS 同属于 Ras 超蛋白
Nature 三连发：竞争消除，有你没我，论癌细胞的「霸道行为」
2Onco 系统结合单细胞转录组测序进行了研究，通过将实验组与对照组小鼠的单细胞 RNA 测序数据相结合，他们发现了上皮细胞、基质细胞和免疫细胞中基因表达突变驱动的变化的证据，同时发现干细胞诱导分化是一种潜在的驱动因素，而突变克隆则会驱动肿瘤微环境的重塑。 图片来源: Nature最后，为了验证上述的发现，研究人员通过干预 WNT 和 BMP 通路的下游靶基因以及使用抑制剂直接干扰 WNT 和 BMP 通路，结果发现，这些外界的干预均可以阻止原癌基因驱动的肿瘤微环境重塑，进一步验证了上述的研究发现
。 虽然致癌小鼠和 TSG 敲除小鼠提供了非常有价值的理论依据，但这两种模型也存在其局限性。由于转基因技术是种特定组织中所有细胞表达外源基因，TSG 敲除小鼠是灭活体内所有细胞中的相关基因。然而，现实肿瘤形成过程是在个体中整个组织器官健康的前提下，由于某个单细胞中某种遗传变异的积累而导致的分散肿瘤现象。为了符合肿瘤形成过程的实际情况，更有必要设计与构建更加合理或复杂小鼠模型，比如能实现条件性的在体细胞灭活肿瘤抑制基因，或者激活（突变）致癌基因的所谓条件性 GEM 模型。条件性 GEM 模型构建的基本
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