KP小鼠-疾病模型-自发肿瘤；癌症；原癌基因；肿瘤抑制基因；

KP小鼠

产品编号：C001320

品系全称：C57BL/6N.129Cya-Kras^{tm1(LSL-G12D)}Trp53^{tm1(LSL-R172H)}/Cya

品系背景：C57BL/6N.129Cya

品系描述

KRAS基因编码的K-Ras蛋白是RAS/MAPK信号通路的重要组成部分，负责将细胞外的信号传递到细胞核，从而调控细胞生长、增殖、成熟和分化等过程。KRAS基因是最常见的突变致病型原癌基因之一，KRAS突变在人类癌症中非常常见，约30%的癌症患者都存在KRAS突变，其中90%的胰腺癌，50%的结肠癌，25%的肺癌中和20～30%非小细胞肺癌中均存在KRAS突变 ^[1]。这些突变主要表现为单碱基错义突变，其中超过80%的突变发生在第12个氨基酸残基（G12），包括G12C、G12D和G12V。KRAS G12D突变是胰腺癌和结直肠癌最常见的KRAS突变，也广泛存在于肺癌和直肠癌中 ^[1-2]。KRAS通常像一个开关一样工作，可以在“开”和“关”状态之间切换，当它处于开启状态时，会向细胞传递进行生长和分裂的信号。G12D突变损害该酶的内在活性和GTP酶激活蛋白（GAP）刺激的GTP水解活性，从而增强KRAS的激活，导致细胞不受控制的生长和分裂，促进肿瘤的发生。

TP53基因（在小鼠等模式生物中称为Trp53）是一种高度保守的肿瘤抑制基因，其表达受到包括转录调控、翻译调控及翻译后修饰在内的多层级精密调控。该基因编码的p53蛋白作为关键转录因子，在维持基因组稳定性中发挥核心作用。当细胞遭遇DNA损伤、癌基因激活等应激刺激时，p53可通过诱导细胞周期阻滞、凋亡或衰老等机制，有效阻止异常细胞的增殖 ^[3]。值得注意的是，TP53在几乎所有组织中均有广泛表达，这一特征与其在细胞稳态调控中的基础性地位相符 ^[4]。在人类肿瘤中，TP53是最常发生突变的基因之一，超过50%的恶性肿瘤都存在TP53基因异常。这些突变不仅导致其抑癌功能丧失，还可能赋予突变体显性负效应或功能获得性特性 ^[5]。其中，DNA结合域的R172H突变（对应人类TP53中的R175H位点）作为典型的热点突变，在多种恶性肿瘤中高频出现，是研究p53功能异常的重要模型 ^[6]。

KP小鼠（LSL-KrasG12D^KI/+；LSL-Trp53R172H^KI/+）是通过LSL-Kras G12D (KI/+)小鼠与LSL-Trp53 R172H小鼠交配获得的双基因杂合模型。该模型在Kras和Trp53基因的编码区与启动子之间均插入了LoxP-Stop-LoxP终止序列。由于这些序列的存在，在没有Cre重组酶的条件下，突变蛋白不表达。当KP小鼠与组织特异性表达Cre重组酶的小鼠交配后，Cre介导的重组会导致转录终止序列（LoxP-Stop-LoxP）缺失，进而表达致癌蛋白。该模型是研究肿瘤免疫治疗的宝贵工具。

构建方式

将LSL-Kras^G12D (KI/+)小鼠与LSL-Trp53^R172H小鼠配繁以产生LSL-Kras^G12D (KI/+)；LSL-Trp53^R172H (KI/+)双基因型的KP小鼠。

研究应用

l KRAS/TP53靶向药物的筛选、开发和临床前评价；

l 肿瘤免疫治疗的研究。

参考文献

[1] Li S, Balmain A, Counter CM. A model for RAS mutation patterns in cancers: finding the sweet spot. Nat Rev Cancer. 2018 Dec;18(12):767-777.

[2] Filiberti A, Ventafridda V, Costa A. What is the best treatment for early breast cancer? A psychosocial answer. Ann Oncol. 1995 May;6(5):417-9.

[3] Chen J. The Cell-Cycle Arrest and Apoptotic Functions of p53 in Tumor Initiation and Progression. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016 Mar 1;6(3):a026104.

[4] Łasut-Szyszka B, Rusin M. The Wheel of p53 Helps to Drive the Immune System. Int J Mol Sci. 2023 Apr 21;24(8):7645.

[5] Tornesello ML. TP53 mutations in cancer: Molecular features and therapeutic opportunities (Review). Int J Mol Med. 2025 Jan;55(1):7.

[6] McDaniel JM, Morrissey RL, Dibra D, Patel LR, Xiong S, Zhang Y, Chau GP, Su X, Qi Y, El-Naggar AK, Lozano G. p53R172H and p53R245W Hotspot Mutations Drive Distinct Transcriptomes in Mouse Mammary Tumors Through a Convergent Transcriptional Mediator. Cancer Res Commun. 2024 Aug 1;4(8):1991-2007.

发布时间：2025-07-03

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