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江苏集萃药康生物科技股份有限公司
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B6/JGpt-Pdcd1em1Cin(hPDCD1) Tnfrsf9em1Cin(hTNFRSF9)/Gpt
B6-hPD1/hCD137
品系名称：B6/JGpt-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)Tnfrsf9em1Cin(hTNFRSF9)/Gpt
品系类型：Knock-in
品系编号：T004082
背景：C57BL/6JGpt
品系描述
程序性细胞死亡受体1(Programmed cell death 1, PD1)，免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等均有重要的意义。
大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PDL1增高，同时与活化的T细胞上的PD1结合，传递负调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫失能，从而抑制免疫反应，进而促使肿瘤细胞的逃逸。用抗体阻断PD1/PDL1信号通路已成为肿瘤免疫治疗的经典方法[1-3]。
CD137（4-1BB，TNFRSF9）属肿瘤坏死因子受体超家族成员，I型跨膜蛋白。在活化的CD4+T、CD8+T细胞表面表达，与CD137L结合构成T细胞共刺激信号[4]。CD137主要在T细胞的免疫应答中发挥作用，可以协同CD28在免疫后期提供共刺激信号以及T细胞的存活信号，在维持免疫应答、抵抗免疫细胞凋亡、减少抗原特异性免疫细胞的清除以及增强免疫记忆方面发挥重要作用。
CD137能够刺激NK细胞增殖及IFNγ产生[5]，通过促进细胞因子产生及B7上调表达介导DC活化[6];同时，CD137能够保护T细胞免于活化诱导的细胞死亡（activation-inducedcelldeath，AICD）[4]。另外，CD137表达于肿瘤组织血管壁，CD137L表达于多种人体肿瘤组织细胞表面，则CD137/CD137L在肿瘤微环境中发挥重要作用。
集萃药康采用基因编辑技术，将C57BL/6小鼠的Pdcd1胞外区替换为相应的人源基因片段，将小鼠Cd137基因编码胞外区的部分替换为对应的人源基因序列，而胞内区则保留完整的鼠源序列，自主研发了C57BL/6-hPD1/hCD137人源化小鼠模型。该模型可用于人类PD1抑制剂、CD137激动剂以及两者联用的药效评价及安全性评价。
应用领域
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人CD137激动剂药效评价或人PD1 抑制剂药效评价。
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人CD137激动剂及人PD1 抑制剂联合用药药效。
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人CD137激动剂及人PD1 抑制剂毒理学评价。
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抗肿瘤研究。
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自身免疫病研究。
验证数据
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蛋白表达检测
图1B6-hPD1/hCD137小鼠蛋白表达检测。
未刺激条件下，CD3抗体刺激后，hPD1/hCD137纯合小鼠脾脏中检测到hPD1的蛋白表达，在hPD1/hCD137纯合小鼠脾脏中检测到hCD137的蛋白表达。
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T/B/NK细胞比例检测
请将图片改为wt hom
图2B6-hPD1/hCD137小鼠T/B/NK细胞比例检测。
野生型小鼠与B6-hPD1/hCD137纯合子小鼠在外周血及脾脏中的T/B/NK细胞比例接近。
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体内药效验证
在B6-hPD1/hCD137小鼠模型皮下接种MC38肿瘤细胞系后
测试抗人CD137抗体及抗人PD1抗体KEYTRUDA®(Pembrolizumab)的肿瘤抑制药效
图3基于B6-hPD1/hCD137的体内抗人CD137抗体及抗人PD1抗体药效实验。
将对数生长期的结肠癌细胞MC38接种至6-8周龄的B6-hPD1/hCD137皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle(对照组，n=5)，Keytruda0.5mg/kg组（n=6），Utomilumab5mg/kg组(n=6)，Keytruda0.5mg/kg组+Utomilumab 5mg/kg组(联合用药组，n=6)。每3天给药1次，共给药6次。结果显示：Keytruda0.5mg/kg组+Utomilumab 5mg/kg联合用药组(TGI=84%)对肿瘤生长均有明显的抑制效果，Keytruda0.5mg/kg (TGI=29%)及Utomilumab5mg/kg组可部分抑制肿瘤生长(TGI=60%)。结果证明：B6-hPD1/hCD137小鼠是评估抗人CD137抗体及抗人PD1抗体联合药效的理想动物模型。
参考文献
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Flemming, A. "Cancer: Pd1 Makes Waves in Anticancer Immunotherapy." Nat Rev Drug Discov 11 8 (2012): 601.
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Migden, M. R., et al. "Pd-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma." N Engl J Med 379 4 (2018): 341-51.
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Zhou, Q., et al. "Coexpression of Tim-3 and Pd-1 Identifies a Cd8+ T-Cell Exhaustion Phenotype in Mice with Disseminated Acute Myelogenous Leukemia." Blood 117 17 (2011): 4501-10.
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Cannons JL, et al. 4-1BB ligand induces cell division, sustains survival, and enhances effector function of CD4 and CD8 T cells with similar efficacy. J. Immunol. 2001; 167:1313–1324. [PubMed: 11466348]
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Wilcox RA, Tamada K, Strome SE, Chen L. Signaling through NK cell-associated CD137 promotes both helper function for CD8+ cytolytic T cells and responsiveness to IL-2 but not cytolytic activity. J. Immunol. 2002; 169:4230–4236. [PubMed: 12370353]
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Wilcox RA, et al. Cutting edge: expression of functional CD137 receptor by dendritic cells. J. Immunol. 2002; 168:4262–4267. [PubMed: 11970964]
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文献和实验（+/-）以及 1/4 同窝野生型对照小鼠（WT）。繁育流程如下图所示：该路径同样也适用于基因敲入（KI）小鼠。需要指出的是，对于利用 CRISPR/Cas9 介导的 NHEJ 途径获得的 KO 小鼠，情况有所不同，方案类似于转基因小鼠的繁育。由于 NHEJ DNA 修复的结果是随机发生的，所以每一只 KO Founder 小鼠、甚至一只 Founder 中每个细胞的基因型都可能是不同的。因此，KO Founder 要与野生型小鼠（比如：C57BL/6J）交配，获得基因型明确的 F1 子代 KO 杂合子（+/-）小鼠
9 系统，在受精卵的目标基因的编码区两侧分别切断，然后受精卵在连接断口的过程中，会丢失掉断口之间的序列（即编码区）。该受精卵移植到受体母鼠输卵管内，发育成为小鼠个体，该小鼠将无法表达目标基因，导致目标基因将完全失去活性，表现为全身性基因敲除。 （3）基因敲入（KI）首先构建打靶载体：包含同源臂和外源基因，然后将表达载体通过显微注射的方法注入到受精卵的细胞核内，同时利用 Crispr/Cas9 系统，在受精卵目的基因位置切断基因组 DNA，受精卵会通过同源重组将外源基因定点整合到基因组内。该受精卵移植
随着生命科学技术的不断发展，各种小鼠模型（转基因、基因敲除、基因敲入、人源化等）被广泛的开发和应用，如江苏集萃药康生物科技股份有限公司目前拥有自主品系数量已高达 22000＋，覆盖代谢、免疫、肿瘤、神经、发育等领域，保存这些模型需要大量的人力、财力和空间，而冷冻保存技术的出现，给科研学者提供了安全和经济保存种群资源的方法。此外精子冷冻在动物育种上可加速遗传改良，保存珍稀物种品系，防止遗传漂变，节省饲养空间等诸多优点，本文将简要介绍小鼠精子冷冻技术发展重要的几个历程。 第一道困境 也是故事
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