单细胞与空间转录组学揭示人透明细胞肾细胞癌的细胞异质性和一种新型促癌性Treg细胞亚群

背景：透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌最常见的组织学类型。然而，免疫抑制细胞的空间与功能异质性及其相互作用促进ccRCC免疫抑制的机制尚未得到深入研究。 方法：为深入探究ccRCC的细胞与区域异质性，我们分析了来自四例患者的单细胞及空间转录组RNA测序数据，这些样本涵盖肿瘤核心区、瘤-正常交界区和远端正常组织等多个区域。基于此，我们利用15例ccRCC患者的组织和血液样本进行体外实验验证，并通过组织芯片在更广泛样本中进一步确认。 结果：本研究首次揭示了基质细胞与免疫细胞中未被报道的亚群，并以更高分辨率绘制了其空间定位。此外，在消除批次效应后，我们依据六组特征基因集验证了肿瘤细胞簇，包括上皮-间质转化高表达簇、转移性簇和近端肾小管高表达簇。重要的是，我们发现了一种特殊的调节性T（Treg）细胞亚群，该亚群具有终末效应Treg细胞的分子特征，但能表达多种细胞因子，如白细胞介素（IL）-1β和IL-18。这类Treg细胞具有更强的免疫抑制功能，且在ccRCC队列中与不良预后相关。它们在瘤-正常交界区与MRC1+FOLR2+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）共定位，形成正反馈环路，协同维持促癌效应。此外，我们追踪了IL-1β+ Treg细胞的来源，发现IL-18可通过ERK/NF-κB通路诱导Treg细胞表达IL-1β。 结论：本研究揭示了一种新型促癌Treg细胞亚群及其与MRC1+FOLR2+TAMs的相互作用，为理解Treg细胞异质性和探索ccRCC潜在治疗靶点提供了新视角。