去势抵抗性前列腺癌的有效联合免疫治疗

相当一部分接受雄激素剥夺治疗（ADT）的晚期前列腺癌（PCa）患者会复发，并持续进展为致死性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。使用针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）或程序性细胞死亡1/程序性细胞死亡1配体1（PD1/PD-L1）的抗体进行免疫检查点阻断（ICB）可在多种癌症类型的显著部分患者中产生持久治疗反应。然而，mCRPC对ICB表现出压倒性的原发耐药，促使人们寻找克服这种耐药的靶向治疗。已知髓源性抑制细胞（MDSCs）在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。循环MDSC丰度与PCa患者的PSA水平和转移相关。PCa小鼠模型显示MDSCs（CD11b+ Gr1+）促进肿瘤发生和进展。这些观察促使我们假设，mCRPC中强烈的免疫治疗反应可能由ICB药物与中和MDSCs但保留T细胞功能的靶向药物联合作用引发。在此，我们开发了一种新型mCRPC嵌合小鼠模型，以在原位背景下高效测试联合治疗。抗CTLA4和抗PD1联合仅产生适度疗效。使用多激酶抑制剂如cabozantinib和BEZ235靶向治疗mCRPC浸润的MDSCs也显示出极小的抗肿瘤活性。引人注目的是，当ICB与MDSC靶向治疗联合时，原发性和转移性CRPC显示出强烈的协同反应。机制上，联合治疗疗效源于IL-1ra的上调和PCa细胞分泌的促进MDSC的细胞因子的抑制。这些观察为在mCRPC治疗中联合ICB与MDSC靶向治疗的临床路径假设提供了启示。