SENP1通过抑制STAT3信号通路保护压力超负荷诱导的心脏重构和功能障碍

背景:SENP1（sentrin/小泛素样修饰物特异性蛋白酶1）已成为多种人类疾病（尤其是癌症）发病机制中的重要调节因子。然而，SENP1在心血管生物学和疾病中的调节作用仍存在争议。本研究旨在阐明SENP1在压力超负荷诱导的心脏重构和功能障碍中的功能与调控。方法与结果:我们使用横向主动脉缩窄的临床前小鼠模型，并结合新生大鼠心肌细胞的体外研究，探讨SENP1在心肌肥厚中的作用。采用基因递送系统在体内敲低或过表达SENP1。我们发现，SENP1表达在横向主动脉缩窄后的小鼠心脏以及经苯肾上腺素或血管紧张素II处理的新生大鼠心肌细胞中显著升高。心脏特异性SENP1敲低显著加剧了横向主动脉缩窄诱导的心肌肥厚、收缩功能障碍、纤维化反应和细胞凋亡。相反，腺病毒介导的SENP1在鼠心肌中的过表达显著减轻了慢性压力超负荷后的心脏重构和功能障碍。机制上，JAK2（Janus激酶2）和STAT3（信号转导与转录激活因子3）在此过程中作为SENP1的新相互作用伙伴。SENP1-JAK2/STAT3相互作用抑制了STAT3的核转位和激活，最终抑制了促肥厚基因的转录和肥厚反应的启动。此外，我们生成了心肌细胞特异性STAT3敲除小鼠以验证潜在机制，结果显示STAT3缺失减弱了SENP1缺陷促进心肌肥厚的作用。另外，Momordin Ic对SENP1的药理抑制加剧了横向主动脉缩窄后的心脏重构。结论:我们的研究提供了证据表明SENP1通过抑制STAT3信号通路保护压力超负荷诱导的心脏重构和功能障碍。SENP1补充可能构成一种新的有前景的抗心肌肥厚治疗方法。值得注意的是，在应用全身性SENP1阻滞剂抑制肿瘤时，应认真考虑心血管副作用。