利用BH3模拟物靶向免疫球蛋白轻链淀粉样变性的内源性和治疗诱导的凋亡易感性

免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性是一种不可治愈的血液系统疾病，典型特征为克隆性浆细胞产生致淀粉样变的轻链。这些轻链在健康组织中错误折叠并聚集成淀粉样纤维，导致危及生命的多器官功能障碍。本研究表明，AL淀粉样变性中的克隆性浆细胞高度预激（primed）进入凋亡，并依赖促生存蛋白MCL-1和BCL-2。值得注意的是，这种MCL-1依赖性可被蛋白酶体抑制剂硼替佐米间接靶向——硼替佐米是该病及相关浆细胞疾病多发性骨髓瘤当前的标准治疗——其机制是上调促凋亡蛋白Noxa并使其与MCL-1抑制性结合。BCL-2抑制剂使克隆性浆细胞对多种一线治疗（包括硼替佐米、地塞米松和来那度胺）敏感化。引人注目的是，在携带AL淀粉样变细胞系异种移植瘤的小鼠中，单药BCL-2抑制剂ABT-199（维奈克拉）治疗产生的缓解比硼替佐米更深，并使中位生存期延长至三倍。基于质谱的蛋白质组学分析揭示，在同基因的AL淀粉样变性和多发性骨髓瘤细胞之间，调控凋亡、增殖和线粒体代谢的信号通路发生重连，从而差异性地改变其对治疗的敏感性。这些发现为利用BH3模拟物靶向AL淀粉样变性的内源性和诱导性凋亡易感性提供了路线图。