Ccl3通过触发促炎性巨噬细胞极化增强乳腺癌对多西他赛的化疗敏感性

背景：尽管多西他赛（DTX）的抗肿瘤功效长期以来归因于其抗有丝分裂活性，但其对肿瘤微环境（TME）的影响最近受到更多关注。巨噬细胞是TME的主要组成部分，在DTX疗效中发挥关键作用；然而，其潜在的作用机制仍不清楚。方法：通过巨噬细胞耗竭和C–C基序趋化因子配体3（Ccl3）敲除转基因同种异体移植小鼠模型证明了DTX化疗疗效。使用Ccl3敲低和Ccl3过表达乳腺癌细胞同种异体移植物进行体内研究。使用联合治疗来评估Ccl3诱导对DTX化疗敏感性的影响。使用RNA测序鉴定关键调控分子和通路。使用体外共培养实验评估巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用及其在DTX处理下对癌细胞增殖的影响。使用乳腺癌患者的血清和肿瘤样本证明我们研究的临床相关性。结果：我们的研究揭示，DTX在巨噬细胞和癌细胞中诱导的Ccl3对于DTX的化疗疗效是不可或缺的。DTX诱导的Ccl3促进促炎性巨噬细胞极化，随后促进对乳腺癌细胞和癌症干细胞的吞噬作用。癌细胞中Ccl3过表达促进促炎性巨噬细胞极化，以抑制肿瘤进展并增加DTX化疗敏感性。机制上，DTX通过活性氧积累解除cAMP反应元件结合蛋白对Ccl3的抑制，从而诱导Ccl3，进而通过激活Ccl3–C–C基序趋化因子受体5–p38/干扰素调节因子5通路促进促炎性巨噬细胞极化。高CCL3表达预示更好的预后，高CCL3诱导揭示乳腺癌患者更好的DTX化疗敏感性。此外，Creb抑制剂和重组小鼠Ccl3均显著增强DTX化疗敏感性。结论：我们的结果表明，DTX诱导的Ccl3触发促炎性巨噬细胞极化，随后促进对癌细胞的吞噬作用。Ccl3诱导与DTX联合可能为提高乳腺癌DTX化疗敏感性提供有前景的治疗原理。