用一种新型小分子抑制剂抑制α-1,6-岩藻糖基转移酶可改善小鼠T细胞介导的结肠炎模型中的炎症

背景与目的：炎症性肠病涉及难以治愈的肠道炎症，常对现有药物治疗无效。我们研究了一种新型口服抑制剂靶向α-1,6-岩藻糖基转移酶（哺乳动物中唯一催化N-聚糖核心岩藻糖基化的糖基转移酶）作为抗炎剂的治疗潜力。方法：在2个小鼠模型中评估α-1,6-岩藻糖基转移酶抑制剂的疗效：三硝基苯磺酸诱导的结肠炎模型和使用重组激活基因2（Rag2）缺陷小鼠的初始CD4+ T细胞过继转移模型。还在LckcreFut8fl/fl小鼠（其中α-1,6-岩藻糖基转移酶在T细胞中被条件性消融）中评估了α-1,6-岩藻糖基转移酶抑制剂对三硝基苯磺酸诱导的结肠炎的改善作用。用α-1,6-岩藻糖基转移酶抑制剂处理野生型小鼠的脾脏CD4+ T细胞，以评估其对细胞信号传导、细胞因子产生以及T辅助细胞1、2和17分化的影响。在野生型小鼠中评估体内安全性。结果：口服给予α-1,6-岩藻糖基转移酶抑制剂有效降低了T细胞核心岩藻糖基化，并改善了三硝基苯磺酸诱导的结肠炎和过继T细胞转移诱导的结肠炎。这些临床效果伴随着CD4+ T细胞产生的T辅助细胞1和2细胞因子减少。三硝基苯磺酸诱导的结肠炎在LckcreFut8fl/fl小鼠中减轻，表明α-1,6-岩藻糖基转移酶抑制的改善作用直接由T细胞介导。在体外，该抑制剂抑制了T细胞信号转导以及T辅助细胞1、2和17细胞分化。未观察到明显的肝肾功能毒性或肠道黏液层破坏。结论：α-1,6-岩藻糖基转移酶抑制调节了T细胞核心岩藻糖基化，并在小鼠结肠炎模型中减少了炎症，且无明显毒性，表明靶向α-1,6-岩藻糖基转移酶可能通过破坏促炎性T细胞反应为炎症性肠病提供一种新的治疗方法。