L-茶氨酸阻止自噬损伤以对抗镉诱导的小鼠肝脏线粒体功能障碍、铁死亡和糖脂代谢紊乱

背景：镉（Cd）暴露会损害自噬反应，而自噬是细胞保护和机体稳态的核心机制，最终导致代谢紊乱、线粒体功能障碍和氧化应激。L-茶氨酸（LT）具有多种健康益处且安全性高。然而，LT对Cd暴露诱导的自噬及自噬相关生理功能损伤的作用仍不清楚。方法：本研究考察了LT对急性暴露于Cd的小鼠存活时间的影响，以及LT对亚慢性Cd暴露小鼠自噬及后续代谢功能障碍的调节作用。结果：结果显示，急性Cd暴露导致8小时内100%死亡。然而，LT处理显著将小鼠中位存活时间从4小时延长至16小时，并将死亡率降低至60%。在亚慢性Cd暴露背景下，自噬受到抑制，表现为由DPP-4和SIRT1介导的AMPK/mTOR信号通路下调。该暴露还促进脂质过氧化和铁死亡，表现为AMPK/p-ACC轴失活及铁死亡标志物的显著改变。此外，SIRT1/PGC-1α/Nrfs/TFAM信号通路下调和COX、SDH活性降低提示线粒体功能障碍。另外，小鼠肝脏中AMPK和PI3K/AKT信号通路下调以及脂质和糖原积累升高表明糖脂代谢受损。LT显著降低DPP-4水平并上调SIRT1，导致AMPK激活。这种激活通过下调mTOR恢复自噬反应，通过减少脂质生物合成和增强脂肪酸氧化促进能量稳态，通过ACC在丝氨酸79位点的磷酸化及减少泛素化介导的GPX4降解来阻断脂质过氧化和铁死亡，并通过上调PGC-1α/Nrfs/TFAM信号通路维持线粒体功能。结论：总体而言，LT有效改善Cd暴露小鼠的线粒体功能障碍、铁死亡和糖脂代谢紊乱，这些效应伴随与肝脏自噬相关信号调节一致的发现。