α-Klotho通过TNF-细胞凋亡抑制蛋白1信号通路促进常染色体显性多囊肾病中的细胞死亡并抑制炎症

背景：α-Klotho（αKlotho）主要在肾脏中表达，由KL基因编码，以膜结合形式和可溶性循环形式存在。常染色体显性多囊肾病（ADPKD）患者的可溶性血清αKlotho较低。然而，αKlotho在ADPKD中的作用仍不清楚。方法：为了研究αKlotho在ADPKD中的作用，我们生成了转基因αKlotho和Pkd1突变Pkd1-HOMO-KLTg小鼠以评估囊肿生长，并通过单细胞RNA测序分析研究了潜在机制。结果：我们发现αKlotho在Pkd1突变肾脏的多种肾细胞类型中较低，而转基因αKlotho可使其恢复。我们在单细胞分辨率下鉴定了由转基因αKlotho介导的差异表达基因和通路，并通过CellChat分析确定了Pkd1突变和Pkd1-HOMO-KLTg肾脏中细胞因子及其受体介导的细胞间通讯网络。我们进一步表明，αKlotho通过与细胞凋亡抑制蛋白1相互作用并使其不稳定，从而发挥促凋亡和抗炎功能，这干扰了TNF及其受体介导的促生存复合物，导致（1）形成前死亡复合物以增加囊性细胞死亡，以及（2）减少NF-κB的激活、细胞因子的表达和巨噬细胞的募集，从而延迟囊肿生长。用重组αKlotho治疗也延迟了Pkd1突变肾脏中的囊肿生长。结论：本研究确定了αKlotho在Pkd1突变肾脏中调节TNF依赖性囊性细胞凋亡和炎症的未知作用和机制。