多模态测序鉴定肝细胞癌中新辅助纳武利尤单抗治疗耐药性的协同机制

肿瘤免疫微环境（TIME）在肝细胞癌（HCC）中关键性地调节对免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗反应。相对于其他实体瘤，HCC以更显著的瘤内异质性和对ICI阻断治疗相对较差的反应性为特征。重要的是，TIME的潜在机制与HCC免疫治疗耐药的分子基础之间的关联仍然难以捉摸。采用整合的多组学方法，包括空间转录组学、单细胞和批量RNA测序以及脂质组学，我们描绘了HCC中抗PD-1治疗耐药性的时空动力学和机制基础。我们的分析揭示了无反应患者中深度免疫抑制的TIME，其特征是肿瘤生态位内免疫细胞浸润稀疏，与有反应者中观察到的免疫炎症性TIME形成对比。多维度分析进一步揭示了无反应病例中肿瘤细胞中失调的脂肪生成和异常脂质积累。值得注意的是，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、耗竭的CD8 T细胞和脂质富集的肿瘤细胞在肿瘤-免疫界面共定位，形成物理和功能屏障，阻止有效的免疫细胞浸润到肿瘤生态位中。我们还通过ADM-RAMP1-EBP信号轴鉴定了关键的TAM-肿瘤细胞串扰，协调脂质代谢重编程并导致PD-1治疗效果减弱。总的来说，这些发现为抗PD-1耐药性提供了一个全面的机制框架，揭示了可操作的生物标志物和一个转化脆弱性，以增强HCC的精准治疗。