海马线粒体呼吸功能下降导致围手术期神经认知障碍

围手术期神经认知障碍（PNDs）是一种认知功能障碍，在老年患者中发病率较高。然而，PND的病理机制和有效治疗仍不清楚。我们通过给野生型小鼠造成手术创伤（本研究中采用胫骨骨折）建立了PND小鼠模型，以研究PND病理。将7-8月龄小鼠随机分为两组：手术组（胫骨骨折）和对照组（假手术）。所有小鼠均接受麻醉。我们检查了对照组和手术创伤后第1天和第3天小鼠海马（与记忆形成密切相关的脑区）的全转录组反应。我们在术后第1天观察到呼吸链复合物组分转录水平降低，随后在术后第3天出现蛋白质水平的变化。因此，手术小鼠海马中呼吸链复合物的活性降低，三磷酸腺苷（ATP）产生减少，支持呼吸链功能受损。这些结论还得到线粒体膜电位（MMP）水平降低和活性氧（ROS）水平显著增加的支持。机制上，我们证明手术诱导术后第1天细胞因子IL-1β水平显著增加，这与呼吸链复合物组分的转录变化同时发生。我们进一步发现转录因子PGC-1α和NRF-1负责观察到的线粒体复合物组分的转录变化。重要的是，用细胞因子IL-1β处理HT22细胞导致PGC-1α和NRF-1类似地降低，导致呼吸链复合物亚基的转录和蛋白质水平降低。因此，IL-1β处理的HT22细胞呼吸功能受损。总之，我们证明了呼吸链复合物组分的减少和随后线粒体功能的损害是PND病理的新机制，为PND治疗提供了潜在的治疗靶点。