LPS诱导的细胞外AREG通过EGFR/TLR4信号通路触发巨噬细胞焦亡

双调蛋白（AREG）是EGF家族的一员，以锚定在细胞表面的跨膜蛋白形式存在。在外部刺激下，其胞外域通过旁分泌或自分泌信号释放到细胞外基质中。然而，其在脓毒症巨噬细胞焦亡中的作用仍知之甚少。本研究旨在探讨细胞外AREG在脓毒症巨噬细胞、小鼠和患者中的作用。我们发现，细胞外AREG的高表达受RPLP1在翻译水平的调控，这增加了IL-6、CCL2和CCL3蛋白的表达，以及Caspase 1、IL-1β和Nlrp3 mRNA的表达，导致巨噬细胞焦亡。机制上，细胞外AREG预处理加重了巨噬细胞焦亡，该焦亡由细胞外AREG和ATP（三磷酸腺苷）触发。AREG中和抗体减少了LPS诱导的表皮生长因子受体（EGFR）激活、TLR4表达和焦亡。细胞外AREG诱导的巨噬细胞焦亡随着EGFR和NF-κB的抑制以及TLR4和Myd88的敲除而减少。此外，DTT预处理的细胞外AREG抑制了巨噬细胞焦亡。在体内，细胞外AREG减轻了全身炎症浸润并延迟了脓毒症小鼠模型的存活。此外，细胞外AREG介导人类脓毒症，与一般或中度脓毒症患者相比，重度脓毒症患者中参与AREG介导的焦亡信号通路的基因高表达。总之，LPS诱导的细胞外AREG通过EGFR/TLR4/Myd88/NF-κB信号通路加重或触发巨噬细胞焦亡，为脓毒症提供了有前景的治疗策略。