外周淀粉样蛋白-β清除介导非酒精性脂肪性肝病中的认知障碍

背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是认知障碍的普遍危险因素。脑内淀粉样蛋白-β（Aβ）积累是认知障碍的重要病理改变，可由外周Aβ清除受损引起。肝脏是外周Aβ清除的主要器官，但外周Aβ清除在NAFLD诱导的认知障碍中的作用仍不清楚。方法：我们在雌性Sprague–Dawley大鼠中检测了NAFLD严重程度、Aβ积累与认知表现之间的相关性。在大鼠肝脏和培养的肝细胞中评估了NAFLD对肝脏Aβ清除的影响以及低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）的参与。此外，一项包括549例NAFLD病例和549例对照（782名男性，316名女性）的病例对照研究，调查了NAFLD与LRP-1 rs1799986多态性对血浆Aβ水平的交互作用。结果：肝脂肪变性和功能障碍的严重程度与大鼠血浆和脑内Aβ积累及认知缺陷密切相关。NAFLD大鼠肝脏组织中LRP-1和Aβ水平降低，且这些降低与血浆和脑内Aβ浓度及认知表现呈反比。体外实验中，棕榈酸处理HepG2细胞抑制了LRP-1表达和Aβ摄取，随后被过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）激动剂逆转。病例对照研究显示，NAFLD分别与血浆Aβ40和Aβ42水平增加8.24%和10.51%相关（均P < 0.0001）。此外，NAFLD与血浆Aβ40和Aβ42水平之间的正相关受到LRP-1 rs1799986多态性的修饰（交互作用P值分别为0.0017和0.0015）。解释：LRP-1介导NAFLD对外周Aβ清除的不利影响，从而促成NAFLD中的脑内Aβ积累和认知障碍。