间皮细胞来源的细胞外囊泡包装的ILK促进腹膜纤维化中的成纤维细胞活化。

进行长期腹膜透析（PD）的患者常出现进行性腹膜纤维化和腹膜功能丧失，导致PD治疗失败。腹膜细胞间的多种细胞通讯在腹膜纤维化中发挥重要作用。细胞外囊泡（EVs）已被证实通过传递蛋白质、核酸或脂质参与细胞间通讯。然而，它们在腹膜纤维化中的作用和功能机制仍有待确定。通过EV蛋白质组学和单细胞RNA测序的综合分析，我们表征了从PD患者流出液中分离的EVs，并揭示了间皮细胞是PD流出液中EVs的主要来源。我们证明转化生长因子-β1（TGF-β1）可以替代PD液刺激间皮细胞释放EVs，进而促进成纤维细胞活化和腹膜纤维化。通过GW4869或Rab27a敲低阻断EVs分泌可显著抑制PD诱导的成纤维细胞活化和腹膜纤维化。机制上，受损间皮细胞产生含有高水平的整合素连接激酶（ILK）的EVs，ILK被递送至成纤维细胞并通过p38 MAPK信号通路激活它们。临床上，ILK在长期PD患者的纤维化腹膜中表达上调。PD流出液中ILK阳性EVs的百分比与腹膜功能障碍和腹膜损伤程度相关。我们的研究强调腹膜EVs介导间皮细胞和成纤维细胞之间的通讯以启动腹膜纤维化。靶向EVs或ILK可能为对抗腹膜纤维化提供新的治疗策略。