17β-雌二醇通过上调DHODH抑制海马铁死亡并进一步改善卵巢切除后的记忆衰退

摘要在自然绝经开始前进行的卵巢切除术（OVX）被认为会提前并加速与衰老相关的神经退行性过程。然而，OVX后记忆衰退和其他认知功能障碍的机制尚不清楚。鉴于铁在衰老过程中和OVX后会累积，我们假设海马中过量的铁积累会导致铁死亡诱导的神经元变性和死亡增加，并与记忆衰退相关。在本研究中，接受OVX的雌性大鼠表现出二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）表达降低以及Morris水迷宫（MWM）表现下降。我们使用原代培养的海马细胞来探索17β-雌二醇（E2）诱导的铁死亡抵抗效应。数据支持DHODH在神经元铁死亡中的关键作用。具体来说，E2减轻了由erastin和柠檬酸铁铵（FAC）诱导的铁死亡，这种作用可被布喹那（BQR）阻断。进一步的体外研究表明，E2降低了脂质过氧化水平并改善了OVX大鼠的行为表现。我们的研究从铁死亡的角度解释了OVX相关的神经退行性变，体外和体内数据均表明E2补充通过上调DHODH发挥有益的抗氧化铁死亡作用。我们的数据证明了OVX后E2补充的有效性，并提供了一个潜在的靶点DHODH，而激素疗法尚无此靶点可用。