非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的新型NEDD4L-TXNIP-CHOP轴

背景：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是全世界慢性肝病的主要原因。临床上迫切需要确定NASH治疗的潜在治疗靶点。硫氧还蛋白相互作用蛋白（Txnip）是一种应激反应基因，与NASH的发病机制有关，但其确切作用尚未完全了解。在此，我们研究了Txnip在NASH发病机制中的肝脏和基因特异性作用及其上游/下游信号传导。方法和结果：使用四种独立的NASH小鼠模型，我们发现TXNIP蛋白在NASH小鼠肝脏中异常积累。E3泛素连接酶NEDD4L的减少导致TXNIP泛素化受损及其在肝脏中的积累。在NASH小鼠肝脏中，TXNIP蛋白水平与CHOP（内质网应激介导的凋亡的主要调节因子）呈正相关。此外，功能获得和功能丧失研究表明，TXNIP在体外和体内均增加了Chop的蛋白水平而非mRNA水平。机制上，TXNIP的C端与CHOP的α-螺旋结构域的N端结合，并减少CHOP泛素化，从而增加CHOP蛋白的稳定性。最后，通过腺病毒介导的shRNA（不靶向Txnip反义lncRNA）在年轻和老年NASH小鼠肝脏中选择性敲低Txnip，抑制了CHOP及其下游凋亡通路的表达，并通过减少肝细胞凋亡、炎症和纤维化改善了NASH。结论：我们的研究揭示了肝脏TXNIP在NASH中的致病作用，并确定了NASH发病机制中的新型NEDD4L-TXNIP-CHOP轴。