红景天苷通过靶向NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡改善阿尔茨海默病

据报道，淀粉样β蛋白（Aβ）可激活NLRP3炎症小体并驱动细胞焦亡，进而参与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD））的发病机制。迄今为止，AD的发病机制尚未得到充分阐明。因此，本研究旨在探讨红景天苷（Sal）治疗是否可通过改善细胞焦亡而有益于AD。首先，分别由Aβ1-42和D-半乳糖（D-gal）/AlCl3诱导的两种AD动物模型已被建立，以帮助我们理解AD的病理生理学。然后，我们证实细胞焦亡与AD的发病机制有关，并且Sal可通过抑制细胞焦亡来减缓AD的进展。随后，我们建立了D-gal和尼日利亚霉素诱导的PC12细胞损伤模型，以验证Sal主要通过靶向NLRP3炎症小体来阻断细胞焦亡。对于体内研究，我们观察到由双侧海马注射Aβ1-42以及D-gal联合AlCl3处理引起的AD小鼠中Aβ积累、Tau过度磷酸化、海马神经元损伤和认知功能障碍。此外，积累的Aβ促进NLRP3炎症小体激活，导致促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）的激活和释放。值得注意的是，Aβ积累和Tau过度磷酸化均减少，并通过下调IL-1β和IL-18的表达而抑制细胞焦亡，这可归因于Sal的治疗。我们进一步发现，Sal可以在体外逆转TLR4、MyD88、NF-κB、P-NF-κB、NLRP3、ASC、cleaved Caspase-1、cleaved GSDMD、IL-1β和IL-18蛋白表达的增加。其潜在机制可能是通过抑制TLR4/NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路。我们的研究强调了NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡在AD中的重要性，以及给予药理剂量的Sal如何抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡并改善AD。因此，我们得出结论：NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡在AD中起重要作用，Sal可能成为AD的治疗药物。