活菌反应器通过半胱氨酸消耗和光热疗法有效激活肿瘤免疫原性铁死亡

细菌联合疗法为治疗侵袭性“冷”实体瘤（如三阴性乳腺癌，TNBC）提供了巨大前景。然而，传统基因工程因操作复杂和遗传不稳定性而常常阻碍其临床转化。在此，我们开发了A-SPB——一种基于Shewanella oneidensis MR-1（SO）的非基因工程多功能活体生物反应器，其表面修饰有普鲁士蓝（PB）纳米颗粒，并通过脱氧胆酸（DA）处理减毒。该平台作为原位代谢工厂，“劫持”缺氧肿瘤微环境中的硫代谢。通过主动消耗半胱氨酸，A-SPB不仅使谷胱甘肽（GSH）合成途径饥饿，还产生硫化氢（H2S）抑制转硫旁路，导致GSH/GPX4抗氧化轴的雙重崩溃，并触发强烈的肿瘤铁死亡。这种代谢敏化进一步被PB介导的光热疗法（PTT）放大，产生局部高热和过量的活性氧（ROS）。值得注意的是，PTT作为一种双功能“生物开关”：它促进急性肿瘤消融，同时触发细菌自溶以确保生物安全性。这种程序性裂解释放细菌PAMPs和肿瘤来源DAMPs的协同混合物，有效重塑免疫抑制性TME，并启动强效的全身抗肿瘤免疫应答。通过整合代谢重编程、敏化铁死亡和按需免疫激活（通过简单的表面工程），本研究为下一代活体细菌疗法提供了一个高度可转化和安全的新范例。