姜烯酮A通过AMPK/mTOR/S6K1信号通路减轻糖尿病血管重构

糖尿病加速血管重构并导致血运重建后再狭窄，部分通过氧化应激驱动的血管平滑肌细胞（VSMC）功能障碍。姜烯酮A（Gin A）是一种具有代谢活性的姜来源代谢物，尚未在糖尿病血管重构中研究。在此，我们评估了Gin A是否减轻高糖（HG）诱导的VSMC功能障碍和新生内膜增生，重点关注氧化还原调节和AMP活化蛋白激酶（AMPK）/雷帕霉素机制靶点（mTOR）/p70核糖体S6激酶1（S6K1）信号通路。在暴露于HG的A10 VSMC中，Gin A减少增殖和迁移并改善氧化还原状态。这反映为细胞内活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）降低，NADPH氧化酶4（NOX4）表达减少，以及总抗氧化能力和超氧化物歧化酶活性部分恢复。Gin A增加AMPK磷酸化，同时抑制HG刺激下的mTOR/S6K1激活。AMPK依赖性通过两种扰动方法得到支持。Compound C减弱了Gin A的抗增殖和抗迁移作用，并减弱了其对mTOR/S6K1信号的影响。此外，原代人主动脉平滑肌细胞（HASMCs）中siRNA介导的AMPKα敲低减弱了Gin A的抗增殖作用，并削弱了Gin A相关的磷酸化AMPK增加。在原代HASMCs中，等渗L-葡萄糖和D-甘露醇对照未重现HG诱导的增殖表型，表明葡萄糖特异性刺激。在糖尿病大鼠颈动脉球囊损伤模型中，口服Gin A减轻新生内膜增生（降低内膜/中膜比），减少血管增殖标志物，改善氧化还原指标（降低MDA和升高总抗氧化能力），并增强动脉AMPK激活。在药代动力学研究中，单次10 mg/kg口服剂量产生最大血浆浓度（Cmax）为0.0500 ± 0.0041 μg/mL，达峰时间（Tmax）为0.29 ± 0.10 h，终末半衰期为12.41 ± 4.82 h。14天重复给药研究显示在测试条件下无明显生化或组织病理学毒性。总之，这些数据表明Gin A通过AMPK依赖性机制限制糖尿病新生内膜增生和VSMC功能障碍，该机制汇聚于mTOR/S6K1，并伴随氧化还原稳态改善，支持进一步评估暴露-反应关系和长期安全性。