8-硝基色胺酮通过TGF-β/SMAD和PI3K/AKT/mTOR通路抑制结直肠癌进展

目的：研究8-硝基色胺酮（8-Nitrotryp）对结直肠癌（CRC）的抗癌作用及其潜在机制。方法：在HCT116和SW480细胞中评估8-Nitrotryp对增殖、集落形成和迁移的影响，并与其母体化合物色胺酮（Tryp）进行比较。使用JC-1染色评估线粒体膜电位（MMP），并通过流式细胞术分析早期凋亡。采用蛋白质组学分析和Western blotting检测磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路和转化生长因子-β（TGF-β）/Sma-和Mad相关蛋白（SMAD）信号通路以及上皮-间质转化（EMT）的调节。结果：8-Nitrotryp显著抑制HCT116（IC50 = 0.81–1.08 μM；P < 0.001）和SW480细胞（IC50 = 0.76–1.59 μM；P < 0.001）的增殖，抑制HCT116（1 μM时P < 0.001）和SW480细胞（2 μM时P < 0.001）的集落形成，并以剂量依赖性方式（0.5–2 μM）抑制迁移，显示出比Tryp更强的效力。它还抑制MMP并诱导HCT116（1 μM时P < 0.001）和SW480细胞（0.5 μM时P < 0.001）的早期凋亡。蛋白质组学分析和Western blotting显示，8-Nitrotryp下调PI3K表达，抑制AKT和mTOR的磷酸化，并减少TGF-β1诱导的SMAD2磷酸化。此外，8-Nitrotryp抑制EMT过程。结论：8-Nitrotryp通过调节TGF-β/SMAD和PI3K/AKT/mTOR通路抑制CRC进展，凸显其作为CRC多靶点治疗剂的潜力，并值得进一步研究。新颖性与影响：CRC是一个全球健康挑战，晚期治疗选择有限。本研究首次提供8-Nitrotryp在CRC中的抗肿瘤功效证据，证明其对TGF-β/SMAD和PI3K/AKT/mTOR通路具有双重抑制活性。与Tryp相比，8-Nitrotryp表现出显著增强的效力，由于引入硝基而具有更低的IC50值。此外，EMT的抑制在机制上与TGF-β/SMAD通路抑制相关。这些发现提示8-Nitrotryp作为CRC新型治疗剂的潜力。