FTO介导的RASGRF1 mRNA去稳定化阻碍甲状腺癌进展并抑制巨噬细胞M2极化

背景：鸟嘌呤核苷酸交换因子RASGRF1在包括甲状腺癌（THCA）在内的人类多种癌症中发挥重要作用。本研究明确了RASGRF1在THCA进展中的作用，并阐明了调控RASGRF1失调的m6A修饰机制。方法：通过免疫印迹、免疫组织化学（IHC）或定量PCR进行表达分析。通过集落形成和EdU增殖实验评估细胞生长。动物实验测试了RASGRF1在异种移植瘤生长中的功能。使用THCA细胞的条件培养基（CM）处理THP-1分化的巨噬细胞。通过流式细胞术评估细胞凋亡和CD206+巨噬细胞。通过Transwell实验检测细胞侵袭和迁移能力。通过RNA免疫沉淀（RIP）和MeRIP实验评估FTO对RASGRF1的影响。结果：RASGRF1在人类THCA中上调。RASGRF1敲低在体外阻碍THCA细胞生长、运动、侵袭，促进细胞凋亡和铁死亡，并减少体内TPC1 THCA异种移植瘤的生长。此外，RASGRF1敲低减少了THP-1分化巨噬细胞的M2极化和迁移。机制上，FTO通过m6A依赖性机制降低RASGRF1 mRNA稳定性。FTO上调抑制THCA恶性行为，促进细胞铁死亡，并通过抑制RASGRF1减少巨噬细胞M2极化和迁移。结论：我们的发现表明，FTO介导的RASGRF1 mRNA不稳定性减少了THCA相关的巨噬细胞M2极化和THCA进展。抗RASGRF1策略可能对THCA治疗有用。图形摘要：在THCA细胞中，下调的FTO通过m6A依赖性方式导致RASGRF1 mRNA稳定性和表达增强，从而促进THCA相关的巨噬细胞M2极化和THCA进展。