DNMT异常引起的GPX4抑制促进成骨细胞铁死亡和骨质疏松

骨质疏松症（OP）是一种常见且易骨折的骨骼疾病，其特征是小梁微结构恶化，病理上涉及多种形式的调节性骨细胞死亡。然而，铁死亡在OP中的确切作用、细胞性质和调控机制尚不完全清楚。在此，我们报道了去卵巢（Ovx）小鼠的OP股骨表现出明显的铁沉积、铁死亡以及关键抗铁死亡因子GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）的转录抑制。GPX4抑制伴随着Gpx4启动子高甲基化和DNA甲基转移酶DNMT1/3a/3b的增加，并由抑制性KLF5和转录共抑制因子NCoR和SnoN转录促进。相反，用SGI-1027抑制DNMT可逆转启动子高甲基化、GPX4抑制和铁死亡的骨质疏松。在培养的原代骨细胞中，模拟铁过载的柠檬酸铁铵（FAC）同样在成骨细胞中诱导GPX4抑制和铁死亡，但在破骨细胞中则不诱导，siRNA介导的DNMT 1/3a/3b单独敲低可挽救这一现象。有趣的是，SGI-1027减轻了FAC引起的铁死亡变化，但不能减轻GPX4失活剂RSL3引起的铁死亡变化。更重要的是，我们培育了一种成骨细胞特异性Gpx4单倍体不足小鼠Gpx4Ob+/−，在Ovx手术后出现自发性和更严重的铁死亡性OP改变，并表明RSL3对GPX4的失活或成骨细胞中的半敲除基本消除了SGI-1027的抗铁死亡和骨保护作用。总之，我们的数据表明，DNMT异常引起的GPX4表观遗传抑制以及由此产生的成骨细胞铁死亡显著促进OP发病机制，通过DNMT干预来保护GPX4的策略可能有效治疗OP及相关骨骼疾病。