FNDC5通过SIRT3依赖性线粒体质量控制预防创伤性脑损伤后的氧化应激和神经元凋亡

线粒体功能障碍和氧化应激是创伤性脑损伤（TBI）后继发性损伤的重要机制，导致进行性病理生理恶化。尽管有报道称纤连蛋白III型结构域包含蛋白5（FNDC5）通过维持线粒体生物发生和动力学来抑制氧化应激，但其在TBI后继发性损伤中的可能作用仍不清楚。在本研究中，我们观察到血清鸢尾素（FNDC5的裂解产物）水平与TBI患者的神经系统预后显著相关。敲除FNDC5增加了小鼠TBI后的病灶体积，加重了凋亡和神经功能缺损，而FNDC5过表达则产生神经保护作用。此外，FNDC5缺乏破坏了线粒体动力学和功能。激活Sirtuin 3（SIRT3）减轻了FNDC5缺乏诱导的线粒体动力学和生物能量学破坏。在神经元特异性SIRT3敲除小鼠中，FNDC5未能减轻TBI诱导的线粒体损伤和脑损伤。机制上，FNDC5缺乏通过增强转录因子核因子E2相关因子2（NRF2）的泛素化降解导致SIRT3表达降低，这导致线粒体动力学和功能的关键调节蛋白（包括OPA1和SOD2）的高度乙酰化和失活。最后，我们生成了工程化的RVG29偶联纳米颗粒，选择性地有效地将鸢尾素递送到小鼠大脑，在TBI中取得了满意的治疗效果。总之，FNDC5/鸢尾素通过促进SIRT3依赖性线粒体质量控制对急性脑损伤发挥保护作用，因此是TBI后神经保护的潜在靶点。