FGF21 通过自噬/HIF-1α 轴抑制促炎巨噬细胞活化以改善脓毒症肝损伤

引言：脓毒症是一种由严重创伤或感染引起的全身性免疫综合征，对全球患者的健康构成重大威胁。脓毒症的进展受脓毒症肝损伤的严重影响，脓毒症肝损伤由感染和细胞因子风暴触发，并对脓毒症患者的耐受性和预后产生显著影响。本研究旨在阐明成纤维细胞生长因子21（FGF21）在脓毒症过程中的生物学作用和分子机制。目的：本研究旨在阐明FGF21在脓毒症治疗中的功能和分子机制。方法：检测脓毒症患者和脓毒症小鼠血清中FGF21的浓度。比较FGF21基因敲除（KO）小鼠和野生型（WT）小鼠的肝损伤。为评估治疗潜力，对脓毒症小鼠给予重组人FGF21。此外，在髓系细胞特异性HIF-1α过表达小鼠（LyzM-CreDIO-HIF-1α）和髓系细胞特异性Atg7敲除小鼠（Atg7△mye）中研究了FGF21的分子机制。结果：脓毒症患者和脓毒症小鼠血清中FGF21水平显著升高。通过使用重组人FGF21（rhFGF21）和FGF21 KO小鼠，我们发现FGF21通过抑制炎症的起始和传播减轻了脓毒症肝损伤。rhFGF21治疗通过促进缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的大自噬/自噬降解有效抑制了促炎巨噬细胞的活化。重要的是，在LyzM-CreDIO-HIF-1α小鼠和Atg7△mye小鼠中，rhFGF21对脓毒症肝损伤的治疗效果被抵消。结论：我们的研究结果表明，FGF21通过自噬/HIF-1α轴显著抑制脓毒症肝损伤时的炎症。