低密度脂蛋白受体相关蛋白1在帕金森病动物模型中介导α-突触核蛋白从纹状体到黑质的传播

α-突触核蛋白的积累和传播对帕金森病的发病机制至关重要，尽管错误折叠的α-突触核蛋白积累和传播的机制尚未明确确定。低密度脂蛋白受体相关蛋白1在神经元中丰富表达，被认为是一种多功能内吞受体，其在帕金森病患者的神经元中表达升高。然而，低密度脂蛋白受体相关蛋白1与帕金森病中α-突触核蛋白聚集和传播之间是否存在直接联系仍不清楚。在此，我们通过向猴和小鼠接种α-突触核蛋白预形成原纤维建立了帕金森病动物模型，并观察到纹状体和黑质中低密度脂蛋白受体相关蛋白1水平升高，伴随多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白水平增加。然而，低密度脂蛋白受体相关蛋白1敲低有效拯救了多巴胺能神经变性，并抑制了黑质纹状体系统中α-突触核蛋白水平的升高。在过表达α-突触核蛋白片段的HEK293A细胞中，仅当α-突触核蛋白的N端存在时，低密度脂蛋白受体相关蛋白1水平上调，而缺乏N端的α-突触核蛋白片段则未导致低密度脂蛋白受体相关蛋白1上调。此外，发现α-突触核蛋白的N端富含赖氨酸残基，在经α-突触核蛋白预形成原纤维处理的PC12细胞中封闭赖氨酸残基可有效降低升高的低密度脂蛋白受体相关蛋白1和α-突触核蛋白水平。这些发现表明，低密度脂蛋白受体相关蛋白1通过α-突触核蛋白N端的赖氨酸残基调节α-突触核蛋白在黑质纹状体系统中从纹状体到黑质的病理传播。