冠状动脉疾病外周免疫景观中诊断生物标志物和治疗靶点的鉴定

背景：外周生物标志物作为监测冠状动脉疾病（CAD）进展的非侵入性方法日益重要。它们在早期检测、预后评估和分类诊断方面的优势正变得不可替代。然而，它们的研究仍然较少。本研究旨在确定并验证CAD中差异表达的免疫相关基因（DE-IRGs）的诊断和治疗价值。方法：我们从GEO数据库下载了临床信息和RNA序列数据。我们使用R软件、GO、KEGG和Cytoscape对数据进行分析和可视化。使用LASSO方法鉴定关键基因以构建诊断模型。使用ssGSEA分析研究差异免疫细胞浸润。此外，我们构建了CAD小鼠模型（低密度脂蛋白受体缺陷小鼠，高脂饮食）以发现筛选的基因与严重CAD进展之间的相关性。我们进一步揭示了IL13RA1在动脉粥样硬化中可能发挥的作用。结果：在218例对照和199例CAD患者的外周血中共鉴定出762个差异基因，这些基因与感染、免疫反应和神经活动显著相关。通过将差异表达基因（DEGs）与从ImmpDb数据库下载的免疫相关基因重叠，获得58个DE-IRGs。通过LASSO回归，CCR9、CER1、CSF2、IL13RA1、INSL5、MBL2、MMP9、MSR1、NTS、TNFRSF19、CXCL2、HTR3C、IL1A和NR4A2被确定为CAD的外周生物标志物，在训练集（AUC=0.968）和测试集（AUC=0.859）中具有合格的诊断能力。ssGSEA分析显示，外周免疫细胞在CAD中具有特征性分布，并与特定DE-IRGs密切相关。RT-qPCR检测显示，CCR9、CSF2、IL13RA1和NTS与LDLR−/−小鼠有显著相关性。在RAW264.7细胞系中敲低IL13RA1降低了SCARB1和ox-LDL刺激的CD36 mRNA表达，降低了TGF-β、VEGF-C和α-SMA蛋白水平，并增加了IL-6的产生，同时下调了JAK1/STAT3信号通路。结论：我们基于筛选出的14个DE-IRGs构建了晚期CAD的诊断模型。我们验证了其中4个基因与CAD有很强的相关性，IL13RA1可能通过调节JAK1/STAT3通路参与动脉粥样硬化的炎症、纤维化和胆固醇外流过程。