加兰他敏通过增强α7nAChR表达作为LC3结合和Aβ1-42吞噬的自噬降解货物载体，抑制Aβ1-42诱导的神经毒性

尽管阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，但自2003年以来，尚无FDA批准的疾病修饰疗法。神经元型α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChRs）在认知功能中发挥重要作用，与细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ斑块）结合并抑制Aβ诱导的神经毒性。α7nAChRs在AD早期即受损；靶向α7nAChRs的药物正被积极研发作为AD的治疗。Encenicline，一种α7nAChR的部分选择性激动剂和乙酰胆碱调节剂，因胃肠道副作用在III期试验中失败。因此，我们评估了加兰他敏（一种α7nAChRs的正向变构调节剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，自2000年起用于轻中度痴呆的一线治疗）的功效。本研究强调了加兰他敏的一个重要新益处。我们发现加兰他敏通过激活JNK信号通路抑制Aβ1-42诱导的凋亡，从而增强α7nAChR表达，并抑制Akt通路，进一步增加自噬体生物发生和自噬。这些效应可在没有加兰他敏的情况下通过α7nAChR过表达重现。重要的是，α7nAChRs的α7亚基蛋白序列包含3个LC3相互作用区域；我们的免疫沉淀数据显示α7与自噬体标记蛋白LC3结合。这是首次提供证据表明细胞表面受体α7nAChR作为LC3结合的货物载体，将Aβ1-42隔离至自噬体，提示加兰他敏在AD中神经保护功效的新机制。