AZD4635靶向cAMP/CREB轴挽救PARPi诱导的免疫逃逸并增强卵巢癌的抗肿瘤疗效

背景/目标：多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂（PARPi）已显著改变了卵巢癌的治疗格局，然而其临床疗效常因低反应率和耐药性的出现而受限。近期研究表明，在PARPi耐药的卵巢癌细胞中，腺苷受体的表达水平上调。腺苷的积累激活免疫细胞上的腺苷A2A受体（A2AR），导致免疫抑制和免疫逃逸。我们假设这是限制PARPi疗效并驱动耐药性发展的关键因素。因此，PARPi与A2AR拮抗剂（A2ARa）的合理联合可能是一种极具前景的抗癌策略。方法：为了评估PARPi AG14361和A2ARa AZD4635对卵巢癌生长及免疫微环境的影响，我们进行了体外和体内实验，并利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）构建了高分辨率的免疫图谱。结果：AG14361在体外和体内均显著抑制卵巢癌生长，伴随着小鼠细胞和肿瘤组织中环磷酸腺苷（cAMP）的积累和cAMP/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）通路的激活。然而，与单一疗法相比，AG14361与AZD4635的联合通过抑制cAMP积累和cAMP/CREB通路显著增强了抗肿瘤活性。更重要的是，PARPi和A2ARa的联合治疗减少了免疫抑制细胞（如调节性T细胞和M2巨噬细胞）的浸润，同时增加了细胞毒性T细胞和颗粒酶B阳性细胞的浸润，从而为肿瘤清除创造了更有利的免疫微环境。单细胞分析揭示了巨噬细胞和T细胞的不同功能亚群，突出了免疫异质性的复杂性以及靶向特定免疫细胞亚群以增强治疗效果的潜力。结论：这些发现表明，PARPi和A2ARa的联合治疗是一种极具前景的策略，通过靶向cAMP/CREB轴克服PARPi诱导的免疫逃逸，从而协同增强抗肿瘤效果，并有望成为实体瘤的有效治疗方法。