靶向ADAMTS1/HDAC6缓解心肌梗死后心脏纤维化中TGF-β1/SMAD2相关的心脏纤维化

背景：具有血栓海绵蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶1（ADAMTS1）参与心肌纤维化的发生和发展。在这里，我们试图探讨ADAMTS1在心肌梗死后心脏纤维化（CFPMI）中的具体调控机制。方法：收集心肌纤维化患者的血液样本。构建CFPMI小鼠模型以及用TGF-β1或Ang II处理的人或小鼠心脏成纤维细胞的体外模型。使用ChIP证实SMAD2与ADAMTS1结合，并使用Co-IP验证ADAMTS1与HDAC6之间的相互作用。使用SMAD2敲低、ADAMTS1调控和HDAC6抑制剂处理的细胞模型来研究它们在纤维化中的作用。最后，在体内验证了AAV-shRNA-HDAC6和ADAMTS1抑制剂的效果。结果：心肌纤维化患者血清中ADAMTS1水平升高。在纤维化小鼠心脏和用纤维化因子刺激的人心脏成纤维细胞中，发现ADAMTS1和p-SMAD2增加。ChIP验证了SMAD2与ADAMTS1的结合。机制上，在TGF-β1诱导的人和小鼠心脏成纤维细胞纤维化过程中，SMAD2调控ADAMTS1的表达。ADAMTS1的过表达增强了TGF-β1诱导的人和小鼠心脏成纤维细胞中胶原纤维蛋白的产生。此外，在CFPMI小鼠心脏中HDAC6表达升高，ADAMTS1抑制HDAC6以调节纤维化。在纤维化过程中，ADAMTS1与HDAC6相互作用。在体内，shRNA-HDAC6和ADAMTS1抑制剂治疗减轻了CFPMI后的心肌纤维化并改善了心脏功能。结论：靶向ADAMTS1/HDAC6可缓解CFPMI中TGF-β1/SMAD2相关的心脏纤维化。这项研究可能为心肌纤维化的治疗提供新的理论基础。