CREG1通过线粒体功能障碍驱动的天然免疫和凋亡激活限制ALV-J复制

背景：宿主抗病毒防御依赖于协调免疫信号和细胞稳态的关键调控基因，然而它们在J亚群禽白血病病毒（ALV-J）感染中的作用仍知之甚少。在此，我们确定E1A刺激基因细胞阻遏物1（CREG1）是线粒体功能的关键调控因子，也是参与ALV-J感染的关键免疫相关基因。本研究旨在探讨CREG1在ALV-J感染中的作用及其潜在机制。方法：在本研究中，转录组分析和RT-qPCR显示，在ALV-J感染的鸡脾脏组织中，CREG1的表达显著上调。通过在培养细胞中过表达和沉默CREG1，并利用蛋白质印迹、透射电子显微镜、免疫荧光和流式细胞术，我们全面验证了其对病毒复制、线粒体功能和凋亡的影响。结果：CREG1的过表达上调I-IFN和某些干扰素刺激基因（ISGs）的表达，从而抑制病毒复制。机制上，CREG1过表达诱导线粒体功能障碍，表现为线粒体膜电位（Δψm）降低、三磷酸腺苷（ATP）产生和呼吸链活性降低、线粒体自噬增强以及线粒体DNA（mtDNA）释放增加，进而触发天然免疫应答的激活。线粒体功能障碍进一步导致细胞色素c释放到胞质中，并增加活性氧（ROS）水平，从而触发强烈的凋亡反应。此外，CREG1对线粒体功能的调节依赖于其与线粒体伴侣蛋白热休克蛋白1（HSPD1）的相互作用，它们的共表达协同增强抗病毒反应。结论：总体而言，我们确定CREG1是一种有效的抗病毒基因，并强调了线粒体介导的天然免疫和凋亡在ALV-J感染中的关键作用。