通过网络药理学和多组学研究四逆散在抑郁模型大鼠中通过BDNF/TrkB/PI3K/AKT信号通路缓解炎症反应的机制

背景：四逆散出自中医经典《伤寒论》，据报道在临床实践中可改善焦虑和抑郁症状，并具有一定的抗炎作用。研究表明，炎症反应不仅是抑郁症的伴随特征，而且通过神经免疫机制积极参与其发病过程。然而，其潜在机制仍不清楚。目的：本研究旨在评估四逆散对慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的大鼠的抗抑郁作用和炎症谱，并探讨其潜在机制。方法：通过网络药理学确定四逆散治疗抑郁症的主要活性成分、靶点和通路。通过行为学实验评估抑郁样行为的改善。通过组织病理学分析（HE染色和尼氏染色）和ELISA定量检测炎症细胞因子来评估组织炎症反应。采用Western blotting（WB）定量蛋白表达水平，RT-qPCR评估mRNA转录水平。通过16S rRNA基因扩增子测序分析肠道微生物组成，并使用Greengenes数据库进行物种分类。结果：数据表明，四逆散通过抑制NLRP3、ASC、caspase-1及其下游促炎细胞因子IL-18、IL-1β和TNF-α的表达，减轻了与NLRP3炎症小体通路相关的炎症。根据网络药理学分析，四逆散通过调节PI3K/AKT信号通路减轻抑郁。CUMS诱导后降低的上游和下游蛋白，包括BDNF（脑源性神经营养因子）、TrkB（原肌球蛋白受体激酶B）和p-CREB（磷酸化cAMP反应元件结合蛋白），均受到四逆散的调节。此外，四逆散增强了结肠紧密连接和粘附连接蛋白ZO-1、claudin-1和occludin-1 mRNA的表达，同时恢复了肠道微生物群的平衡——表明CUMS诱导的肠道屏障功能和微生物组成的破坏得到改善。结论：四逆散通过抑制NLRP3炎症小体调节肠-脑轴，从而减轻CUMS诱导的大鼠炎症和肠道菌群失调。这种效应可能通过调节BDNF/TrkB/PI3K/AKT信号通路进一步促进抑郁症状的改善。