THEM6通过FDFT1调节铁死亡影响三阴性乳腺癌的卡铂敏感性

背景：三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性亚型，预后差，因为化疗耐药导致许多患者复发。加入卡铂可改善治疗反应，但挑战依然存在。方法：为了识别TNBC的新靶点，我们分析了接受新辅助化疗的患者中差异表达的蛋白质。使用CCK-8和集落形成实验评估细胞活力。使用THEM6过表达细胞的原位异种移植模型研究体内效应。评估了ROS、铁水平、MDA和线粒体超微结构。通过Western blotting和RT-PCR分析蛋白表达，并评估FDFT1泛素化。结果：我们确定了THEM6（共下调）和PGRMC1（共上调）为与生存相关的蛋白质。THEM6过表达在体外和体内增强了卡铂敏感性，减少了肿瘤重量和体积。THEM6诱导的敏感性与铁死亡有关，因为铁死亡抑制剂Fer-1逆转了该效应，而凋亡、坏死和自噬抑制剂没有影响。THEM6过表达降低了GPX4和SLC7A11，同时增加了ACSL4。TEM显示线粒体损伤，处理细胞中铁、MDA和ROS水平升高。机制上，THEM6通过抑制FDFT1的K48连接泛素化来稳定FDFT1，延长其蛋白质半衰期，并促进铁死亡。FDFT1敲低逆转了THEM6诱导的卡铂敏感性。结论：我们的发现表明，THEM6通过调节FDFT1促进铁死亡，增强TNBC对卡铂的敏感性。THEM6可能作为改善TNBC治疗结果的新型治疗靶点。