RhoA的类泛素化修饰损害其蛋白降解并促进糖尿病肾病肾间质纤维化进展

糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见且严重的并发症，以慢性纤维炎症过程为特征，其发病机制尚不清楚。肾纤维化在DN的发生发展中起重要作用。尽管近期研究表明类泛素化通路可能影响纤维化过程，但其在DN中的具体失调及潜在机制仍 largely 未被探索。本研究确定RhoA的类泛素化是一种新的翻译后修饰，可调节其表达并促进DN中的肾纤维化。我们在此证明，类泛素化通路的两个关键组分——NEDD8活化酶E1亚基1（NAE1）和NEDD8——在人慢性肾脏病（CKD）标本中相较于健康肾脏显著上调，提示类泛素化参与CKD相关纤维化。我们的发现进一步表明，使用MLN4924进行药理学抑制类泛素化以及基因敲低NAE1均减轻了链脲佐菌素诱导的糖尿病和单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠模型中的肾纤维化。免疫沉淀-质谱（IP-MS）及后续功能实验证明RhoA和NEDD8之间存在直接相互作用。重要的是，抑制类泛素化降低了RhoA蛋白表达，突出了潜在的治疗靶点。此外，在人类CKD标本中观察到NEDD8 mRNA水平升高与RhoA mRNA表达呈正相关。RhoA过表达抵消了类泛素化抑制的抗纤维化作用，强调了其在纤维化进展中的关键作用。机制上，我们揭示了类泛素化通过抑制RhoA的泛素化介导的降解来增强其蛋白稳定性，随后激活ERK1/2通路。总之，本研究为NAE1依赖性RhoA类泛素化作为DN肾纤维化的关键贡献者提供了新的见解。NAE1蛋白介导RhoA蛋白的高类泛素化和随后的RhoA蛋白稳定化，反过来通过ERK1/2依赖机制促进肾纤维化和炎症的发展。因此，靶向抑制类泛素化是治疗DN肾纤维化的可行治疗方法。