IL-15功能化仿生杂交mRNA疫苗通过协同激活T细胞和NK细胞增强非小细胞肺癌免疫治疗

基于CD8+T细胞的mRNA疫苗代表了癌症免疫治疗的一种有前景的策略。然而，其发展受到肿瘤细胞上主要组织相容性复合体I类（MHC I）低表达的显著限制，这损害了有效的抗原呈递和T细胞识别。鉴于自然杀伤（NK）细胞可以以不依赖MHC的方式杀死肿瘤，T细胞和NK细胞的双重激活有可能增强免疫治疗的疗效。在此，我们开发了一种IL-15功能化的仿生杂交mRNA疫苗（LMPR），它与CD8+T细胞协同激活NK细胞，补偿MHC依赖性限制以增强抗肿瘤治疗。一旦接种，LMPR被树突状细胞（DCs）有效摄取，并成功翻译成抗原蛋白，以启动抗原特异性T细胞免疫应答。同时，IL-15/IL-15受体α（IL-15Rα）通过调节硫氧还蛋白系统的平衡诱导NK细胞的氧化应激耐受，从而促进NK细胞的增殖，并与CD8+T细胞协同发挥抗肿瘤作用。经鼻内给予路易斯肺癌（LLC）荷瘤小鼠后，LMPR显著促进CD8+T细胞和NK细胞的浸润，伴随干扰素-γ（IFN-γ）和颗粒酶B（GZMB）水平升高，表现出抑制肿瘤生长的优越细胞毒性。值得注意的是，LMPR有效促进T-bet的上调，从而丰富效应记忆T细胞（Tem）的分化以抑制肿瘤复发。因此，这种创新方法通过CD8+T细胞和NK细胞引发双重激活，对于增强治疗性mRNA疫苗的抗肿瘤免疫具有巨大潜力。